子宮內(nèi)膜癌
子宮內(nèi)膜癌是美國最常見的婦科惡性腫瘤。該癌癥發(fā)生在子宮內(nèi)膜，子宮是一個空心的梨形盆腔器官，胎兒在其中發(fā)育。子宮內(nèi)膜癌在惡性婦科腫瘤中的發(fā)病率隨著生活方式和環(huán)境變化而增加，在西方國家已經(jīng)占據(jù)了近一半的子宮癌病例 [1]。
傳統(tǒng)上，子宮內(nèi)膜癌的分類通常基于臨床和內(nèi)分泌特征：I型和II型。I型子宮內(nèi)膜癌通常在絕經(jīng)前發(fā)生。II型子宮內(nèi)膜癌主要發(fā)生在年齡較大的絕經(jīng)后婦女中。關于子宮內(nèi)膜癌的致癌機制，目前已經(jīng)明確細胞的基因異常（DNA突變）在內(nèi)膜中起著重要作用。圖1顯示，根據(jù)對內(nèi)膜增生的觀察以及在子宮內(nèi)膜癌中至少有類似突變發(fā)生率的數(shù)據(jù)，已經(jīng)有多個基因突變被認為可能在I型和II型子宮內(nèi)膜癌的致癌過程中發(fā)揮作用。
圖1. 子宮內(nèi)膜癌發(fā)生中的基因突變
*此圖表來自《婦產(chǎn)科研究雜志》[2]
本文根據(jù)NCG(分析癌基因的可重復性、同源性和網(wǎng)絡特性)提供的信息，列出了與子宮內(nèi)膜癌相關的部分蛋白。
在此，我們展示了參與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生機制的幾個關鍵靶點，包括：
● PPP2R1A（蛋白磷酸酶2支架亞單位Aalpha）是蛋白磷酸酶2復合物的亞單位，與細胞生長和分裂的負性調(diào)控有關。PPP2R1A突變在漿液型子宮內(nèi)膜癌中很常見。此外，PPP2R1A突變區(qū)域在物種間保守，并已知與PP2A酶的調(diào)節(jié)亞單位相互作用[3]。此外，Dorien Haesen等人揭示了子宮癌中經(jīng)常性出現(xiàn)的PPP2R1A突變通過優(yōu)勢負性機制促進惡性細胞生長 [4]。
● ARID1A（AT富集互動結構域蛋白1A）是幾種不同SWI/SNF蛋白復合物的亞單位，它們在通過染色質(zhì)重塑過程調(diào)節(jié)基因活動（表達）中發(fā)揮關鍵作用。ARID1A的突變通過染色質(zhì)重塑功能障礙引起多個基因（CDKN1A、SMAD3、MLH1和PIK3IP1）表達的改變，從而促進癌變。已經(jīng)顯示它與PI3K/AKT通路一起引起細胞轉(zhuǎn)化 [5]。最近，ARID1A缺失在各類型的子宮內(nèi)膜癌中被發(fā)現(xiàn)，表明其在該疾病的發(fā)生和進展中起著重要作用 [6]。
● CHD4（染色質(zhì)結構域螺旋酶DNA結合蛋白4）通過調(diào)節(jié)PHF5A，通過RhoA/ROCK通路介導非小細胞肺癌的增殖和遷移。CHD4是核小體重塑和去乙酰化（NuRD）復合物的核心亞單位，在子宮內(nèi)膜癌患者中頻繁發(fā)生突變。楊力的研究表明，CHD4的突變可以通過TGFβ信號通路增加CSC特性，促進子宮內(nèi)膜腫瘤發(fā)生 [7]。
● FBXW7（F-box/WD重復蛋白7）是泛素連接酶復合物的組成部分，其功能與磷酸化依賴性泛素化相關。Diego A. Garcia-Dios等人發(fā)現(xiàn)PIK3CA、TP53、PTEN和FBXW7的突變與高腫瘤分級、子宮內(nèi)膜癌類型和淋巴結狀態(tài)相關，而PIK3CA H1047R突變可作為子宮內(nèi)膜癌患者無復發(fā)存活的預后標志物 [8]。
● SPOP（斑點型BTB/POZ蛋白）可能調(diào)節(jié)死亡相關蛋白6（DAXX）的轉(zhuǎn)錄抑制活性。它是基于CUL3的E3泛素連接酶復合物的適配蛋白。它選擇性地招募底物進行泛素化和進一步降解。最近，關于子宮內(nèi)膜癌的幾個外顯子測序研究發(fā)現(xiàn)SPOP的體細胞突變頻率較高（5.7-10%）[9]。
參考文獻：
[1] Kouji Banno, Megumi Yanokura, Yusuke Kobayashi et al. Endometrial Cancer as a Familial Tumor: Pathology and Molecular Carcinogenesis (Review) [J]. Curr Genomics. 2009, 10(2): 127–132.
[2] Kouji Banno, Megumi Yanokura, Miho Iida et al. Carcinogenic mechanisms of endometrial cancer: Involvement of genetics and epigenetics [J]. The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2014.
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