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肺癌

肺癌是一種起源于肺部的癌癥。它會導致肺部細胞不受控制地分裂,形成腫瘤,從而降低人體的呼吸功能。全球約四分之三的肺癌與吸煙有關,其他原因包括職業環境暴露、氡氣暴露和空氣污染(圖1)。男性患肺癌的比例較高,發病率隨年齡增加而增加 [1][2]

獲得肺癌的危險因素

圖1. 獲得肺癌的危險因素

肺癌是一種異質性疾病,包括幾種具有病理和臨床相關性的亞型。小細胞肺癌(SCLC,占所有肺癌的15%)和非小細胞肺癌(NSCLC,占85%)是肺癌的兩種主要形式。非小細胞肺癌(NSCLC)進一步分為鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌。作為最常見的亞型,NSCLC已成為該疾病治療的重要決定因素。近年來,對大部分肺癌患者進行分子異常的鑒定,使個體化靶向治療逐漸出現。在本文中,我們列出了基于NCG提供的信息,涉及肺癌的部分靶點。NCG是一個用于分析癌癥基因的重復性、同源性和網絡屬性的網絡資源。

在這里,我們展示了幾個參與肺癌機制的關鍵靶點,包括:

● TP53,也稱為p53,是一種應激反應蛋白,在基因毒性應激、致癌信號、DNA損傷和細胞損傷等方面介導基因轉錄。幾乎所有的小細胞肺癌和超過一半的非小細胞肺癌都存在TP53的變異。除了失去腫瘤抑制功能外,TP53突變還可能導致增殖有利、抑制凋亡和基因組不穩定性的功能增強 [3]。目前,Aprea Therapeutics公司開發的腫瘤蛋白p53刺激劑Eprenetapopt已進入III期臨床試驗,用于肺癌治療。

● KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒腫瘤基因同源物)是經典RAS家族的成員,該家族還包括HRAS和NRAS。三十年前,人們首次在大鼠中認識到RAS在癌癥發病機制中的重要性。現在,已經發現RAS突變存在于大約30%的人類腫瘤中,其中KRAS是最常見的突變家族成員 [4]。導致癌癥的RAS突變嚴重損害了GTP酶活性,導致RAS蛋白鎖定在活性GTP結合構象中,不受上游信號的影響。過去幾十年的研究產生了大量關于KRAS突變在肺癌中臨床相關性的信息。目前,開發了幾種針對KRAS的抑制劑進入了臨床階段,包括AMG-510、MRTX-849、D-1553、LY-3499446、AZD-4785、Antroquinonol、GDC-6036和JAB-3312。其中,AMG-510和MRTX-849的開發已進入臨床III期。

● EGFR(表皮生長因子受體)是一種跨膜蛋白,具有細胞質激酶活性,可將重要的生長因子信號從細胞外環境傳遞到細胞內。幾項研究表明,超過60%的非小細胞肺癌表達EGFR。現在,EGFR已成為這些腫瘤治療中的重要靶點 [5]。目前,已經開發出許多針對EGFR激酶結構域的拮抗劑,并且已經獲得肺癌治療的批準,如Almonertinib Mesilate、Dacomitinib、Brigatinib、Olmutinib、Necitumumab等等。

● KEAP1(Kelch-like ECH-associated protein 1)是一種新鑒定的Nrf2相關蛋白,它作為電泳親合性/氧化應激的傳感器發揮功能。電泳親合性/氧化應激被Keap1感知,通過調節藥物代謝和抗氧化應激酶/蛋白的表達來激活Nrf2,以實現細胞保護作用。由于氧化應激和電泳親合性應激導致許多疾病,包括癌癥,在Nrf2-KEAP1系統的異常被假設有助于癌細胞的生長 [5]。越來越多的證據表明,KEAP1是LUAD中第三常見的突變基因 [6]

● RB1(Retinoblastoma transcriptional corepressor 1)是一種RB口袋蛋白,通過與多種轉錄因子相互作用,在細胞周期進程中起重要作用,同時也是一個腫瘤抑制因子 [7]。小細胞肺癌(SCLC)占據了肺癌的15%,幾乎總是與失活的RB1和TP53突變相關 [8]

參考文獻:

[1] Malhotra J, Malvezzi M, Negri E et al. Risk factors for lung cancer worldwide [J]. Eur Respir J. 2016, 48:889-902.

[2] Richard D, Fei Sun, Jon D et al. Lung cancer [J]. BMJ. 2019, 365: 1725.

[3] Ramaswamy Govindan and Jason Weber. TP53 Mutations and Lung Cancer: Not All Mutations Are Created Equal [J]. Clin Cancer Res. 2014, 20(17):4419–21.

[4] Peter M. K. Westcott and Minh D. To. The genetics and biology of KRAS in lung cancer [J]. Chin J Cancer. 2013, 32(2): 63–70.

[5] Tsutomu Ohta, Kumiko Iijima, Mamiko Miyamoto et al. Loss of Keap1 Function Activates Nrf2 and Provides Advantages for Lung Cancer Cell Growth [J]. Cancer Res. 2008. 68(5):1303–9.

[6] Rodrigo Romero, Volkan I. Sayin, Shawn M. Davidson et al. Keap1 loss promotes Kras-driven lung cancer and results in a dependence on glutaminolysis [J]. Nat Med. 2017. 23(11): 1362–1368.

[7] Priyanka Bhateja, Michelle Chiu , Gary Wildey et al. Retinoblastoma mutation predicts poor outcomes in advanced non small cell lung cancer [J]. Cancer Med. 2019. 8(4):1459-1466.

[8] Matthew G Oser, Raquel Fonseca, Abhishek A Chakraborty et al. Cells Lacking the RB1 Tumor Suppressor Gene Are Hyperdependent on Aurora B Kinase for Survival [J]. Cancer Discov. 2019. 9(2):230-247.


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