黑色素瘤

黑色素瘤是西方世界常見(jiàn)的一種癌癥，其發(fā)病率逐漸增加。它是最具侵襲性和致命性的皮膚癌類(lèi)型。黑色素瘤的致病特征包括異型黑素細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)增，涉及到多種特征，包括對(duì)生長(zhǎng)因子的自主性依賴(lài)、對(duì)生長(zhǎng)抑制劑的不敏感、逃避細(xì)胞凋亡、組織侵襲和轉(zhuǎn)移 ^{[1] [2]}。這些黑色素瘤的致病事件可以通過(guò)激活致癌基因或滅活腫瘤抑制基因來(lái)觸發(fā) ^[3]。

黑色素瘤與紫外線(xiàn)引起的DNA損傷和基因組改變有關(guān)。對(duì)基因組的基因異常分析已經(jīng)揭示了信號(hào)通路的復(fù)雜相互作用（圖1）^[4]。

圖1. 黑色素瘤發(fā)病的關(guān)鍵通路（基于現(xiàn)有知識(shí)）

*此圖表來(lái)自于克羅地亞皮膚性病學(xué)報(bào) ^[4] 的出版物

遺傳因素在黑色素瘤（散發(fā)性和家族性黑色素瘤）的發(fā)病機(jī)制中尤為重要。本文根據(jù)NCG（分析腫瘤基因的可重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)特性）提供的信息，列出了與黑色素瘤相關(guān)的部分蛋白。

在此，我們展示了參與黑色素瘤發(fā)病機(jī)制的幾個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，包括：

● BRAF（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B-raf）是一個(gè)被稱(chēng)為RAS/MAPK通路的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的一部分，控制著多個(gè)重要的細(xì)胞功能。越來(lái)越多的證據(jù)表明，軀干和四肢皮膚的黑色素瘤與BRAF（50%）和NRAS（20%）的突變頻繁相關(guān)。而在黏膜和掌跖黑色素瘤中，BRAF突變的比率較低（5-20%），而KIT突變的比率較高（5-10%）^[5]。

● RAC1（與C3肉毒桿菌毒素亞基1相關(guān)的Ras蛋白）是一種21kDa的GTP酶，在各種細(xì)胞事件中充當(dāng)分子開(kāi)關(guān)（如細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、發(fā)育、信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架組織、免疫反應(yīng)和細(xì)胞周期）。最近發(fā)現(xiàn)RAC1 P29S是黑色素瘤中第三常見(jiàn)的經(jīng)常性突變，影響4-7%的黑色素瘤患者。這是一個(gè)致癌突變，因?yàn)橥蛔兊鞍状蟛糠直３衷谄浠钚缘腉TP結(jié)合形式，并且其異位表達(dá)增加了正常黑色素細(xì)胞的增殖和遷移速率 ^[6]。

● CDKN2A（細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶抑制劑2A）編碼兩種蛋白質(zhì)，包括INK4家族成員p16和p14arf。它們通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期起到腫瘤抑制劑的作用。據(jù)報(bào)道，CDKN2A的生殖細(xì)胞系突變會(huì)增加發(fā)展黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)，并且在家族性和多發(fā)性黑色素瘤病例中分別存在于20%和10%的患者中 ^[7]。

● PPP6C（絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶6催化亞單位）是磷蛋白磷酸酶6（PP6）的一個(gè)亞單位，它是一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的組成部分，可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期在IL2受體刺激下的進(jìn)展。最近的全基因組黑色素瘤測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，編碼絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶6催化亞單位（PPP6C/PP6C）的基因中存在經(jīng)常性突變。此外，該研究還指出，PP6C突變與常見(jiàn)的BRAF和NRAS突變無(wú)關(guān) ^[8]。

● ARID2（AT-rich interactive domain-containing protein 2）在染色質(zhì)重塑復(fù)合物中發(fā)揮作用，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。ARID2耗竭減弱了由于紫外線(xiàn)暴露引入的DNA損傷位點(diǎn)的核苷酸切除修復(fù)（NER）。我們實(shí)驗(yàn)室最近進(jìn)行的外顯子測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，ARID2在9%的黑色素瘤樣本中發(fā)生突變。在所有新發(fā)現(xiàn)的黑色素瘤基因中，ARID2的功能喪失突變負(fù)擔(dān)最高，這表明ARID2可能在黑色素瘤中被失活 ^[9]。

參考文獻(xiàn)：

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[9] Flora Luo and Levi Garraway. Functional characterization of ARID2 in melanoma and melanocytes. AACR Annual Meeting 2014; April 5-9, 2014; San Diego, CA.

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