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黑色素瘤

黑色素瘤是西方世界常見的一種癌癥,其發病率逐漸增加。它是最具侵襲性和致命性的皮膚癌類型。黑色素瘤的致病特征包括異型黑素細胞的生長和擴增,涉及到多種特征,包括對生長因子的自主性依賴、對生長抑制劑的不敏感、逃避細胞凋亡、組織侵襲和轉移 [1] [2]。這些黑色素瘤的致病事件可以通過激活致癌基因或滅活腫瘤抑制基因來觸發 [3]

黑色素瘤與紫外線引起的DNA損傷和基因組改變有關。對基因組的基因異常分析已經揭示了信號通路的復雜相互作用(圖1)[4]

黑色素瘤發病的關鍵通路(基于現有知識)

圖1. 黑色素瘤發病的關鍵通路(基于現有知識)

*此圖表來自于克羅地亞皮膚性病學報 [4] 的出版物

遺傳因素在黑色素瘤(散發性和家族性黑色素瘤)的發病機制中尤為重要。本文根據NCG(分析腫瘤基因的可重復性、同源性和網絡特性)提供的信息,列出了與黑色素瘤相關的部分蛋白。

在此,我們展示了參與黑色素瘤發病機制的幾個關鍵靶點,包括:

● BRAF(絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B-raf)是一個被稱為RAS/MAPK通路的信號傳導途徑的一部分,控制著多個重要的細胞功能。越來越多的證據表明,軀干和四肢皮膚的黑色素瘤與BRAF(50%)和NRAS(20%)的突變頻繁相關。而在黏膜和掌跖黑色素瘤中,BRAF突變的比率較低(5-20%),而KIT突變的比率較高(5-10%)[5]

● RAC1(與C3肉毒桿菌毒素亞基1相關的Ras蛋白)是一種21kDa的GTP酶,在各種細胞事件中充當分子開關(如細胞運動、發育、信號傳導、細胞骨架組織、免疫反應和細胞周期)。最近發現RAC1 P29S是黑色素瘤中第三常見的經常性突變,影響4-7%的黑色素瘤患者。這是一個致癌突變,因為突變蛋白大部分保持在其活性的GTP結合形式,并且其異位表達增加了正常黑色素細胞的增殖和遷移速率 [6]

● CDKN2A(細胞周期依賴性激酶抑制劑2A)編碼兩種蛋白質,包括INK4家族成員p16和p14arf。它們通過調控細胞周期起到腫瘤抑制劑的作用。據報道,CDKN2A的生殖細胞系突變會增加發展黑色素瘤的風險,并且在家族性和多發性黑色素瘤病例中分別存在于20%和10%的患者中 [7]

● PPP6C(絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶6催化亞單位)是磷蛋白磷酸酶6(PP6)的一個亞單位,它是一個信號傳導途徑的組成部分,可調節細胞周期在IL2受體刺激下的進展。最近的全基因組黑色素瘤測序研究發現,編碼絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶6催化亞單位(PPP6C/PP6C)的基因中存在經常性突變。此外,該研究還指出,PP6C突變與常見的BRAF和NRAS突變無關 [8]

● ARID2(AT-rich interactive domain-containing protein 2)在染色質重塑復合物中發揮作用,促進基因轉錄。ARID2耗竭減弱了由于紫外線暴露引入的DNA損傷位點的核苷酸切除修復(NER)。我們實驗室最近進行的外顯子測序研究發現,ARID2在9%的黑色素瘤樣本中發生突變。在所有新發現的黑色素瘤基因中,ARID2的功能喪失突變負擔最高,這表明ARID2可能在黑色素瘤中被失活 [9]

參考文獻:

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[9] Flora Luo and Levi Garraway. Functional characterization of ARID2 in melanoma and melanocytes. AACR Annual Meeting 2014; April 5-9, 2014; San Diego, CA.


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