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結直腸癌

結腸癌是一種起源于結腸(大腸)的癌癥。結腸是消化道的最后一部分。結直腸癌是西半球第三常見的癌癥,發病率隨著年齡增長而增加 [1]。導致結直腸癌的環境和遺傳因素促使結腸上皮細胞獲得癌癥的典型行為特征。許多研究觀察到在結腸早期腫瘤病變(如異常腺瘤樣息肉、腺瘤和鋸齒狀息肉)中,基因組和/或表觀基因組穩定性的喪失,這很可能是結直腸癌發生和形成的中心分子和病理生理學事件 [2][3]

息肉到結直腸癌的演變序列

圖1. 息肉到結直腸癌的演變序列

*此圖示源自于《癌癥研究進展》[4] 的出版物

目前,已經確定了兩種離散的正常結腸到結直腸癌的演變序列(圖1)。這兩種序列都涉及正常結腸上皮細胞向畸形隱窩、早期和晚期息肉的演變,然后進展到早期癌和晚期癌。“經典”或傳統途徑(頂部)涉及結腸腺瘤的發展,可進展為腺癌。另一條途徑(底部)涉及齒狀息肉及其演變為齒狀結直腸癌,在過去的5-10年中已有描述。圖1顯示了每個序列中發生突變或表觀遺傳改變的基因。正如您所見,兩條途徑之間有一些共享的基因(如KRAS),而其他基因是獨特的(如BRAF)。

在本文中,我們根據NCG提供的信息列出了部分涉及結直腸癌的靶點(NCG是一個用于分析癌癥基因的復制能力、同源性和網絡特性的網絡資源)。

結直腸癌的進展受一系列明確定義的遺傳改變驅動,包括APC、BRAF、KRAS、PIK3CA、p53和FBXW7的突變。在這里,我們列出了幾個參與結直腸癌機制的關鍵靶點,包括:

● APC(腺瘤性息肉患者大腸癌基因)的功能與Wnt信號傳導通路有關。在正常情況下,APC能導致α-連環蛋白的降解,從而影響細胞粘附、遷移和凋亡 [5-7]。由于APC失活足以引發腫瘤發展,APC突變會影響α-連環蛋白的降解,截斷的APC片段會刺激結直腸癌細胞遷移并引發染色體不穩定性 [8]

● KRAS(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)是MAP激酶(MAPK)通路的成員,是參與細胞內信號轉導的小GTP酶 [9]。KRAS突變會導致KRAS蛋白活性的失調,使其失去GTP酶活性并獲得致癌活性。KRAS基因的第2和第3外顯子的點突變負責惡性轉化。KRAS突變在伊朗結直腸癌患者中的觀察率約為37.4% [10]

此外,結直腸癌中的KRAS突變通常與BRAF突變呈負相關 [11]。Li等人此前證明與低期癌相比,KRAS/PIK3CA雙突變在IV期結直腸癌患者中明顯更頻繁。KRAS/PIK3CA雙突變可能通過協同作用在PI3K-AKT通路的激活中誘導轉移 [12] [13]

● SMAD4(SMAD家族成員4),也稱為反對異頭二十面體同源物4,是一種在所有后生動物中高度保守的蛋白質。它屬于SMAD家族的轉錄因子蛋白,作為TGF-β信號轉導的介質。關于SMAD4蛋白在結直腸癌中的丟失報道范圍從9%到66%(9.3%,14%,66%),它是早發型結直腸腫瘤和其他年齡組診斷的結直腸癌的共同特征 [14]

● FBXW7(F-box和WD重復結構域含有7)是F-box家族蛋白的一員,構成Skp1、Cul1和F-box蛋白(SCF)泛素連接酶復合物的一個亞單位。它是一個潛在的腫瘤抑制基因,調節多個目標如cyclin E、c-Myc、c-Jun和Notch的泛素化和蛋白質降解 [15]

參考文獻:

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