什么是組蛋白？
DNA就像生命的一個神奇、錯綜復雜的纏繞之繩，它的魔法在于與組蛋白的協同作用，將兩米長的DNA魔法般地壓縮在一個微小的6微米細胞內，儲存著遺傳信息的秘密。
1. 什么是組蛋白？
組蛋白于1884年首次被Albrecht Kossel發現 [1]。組蛋白是一類存在于真核細胞核內的堿性蛋白家族，是染色體的主要結構組分。它們富含賴氨酸和精氨酸殘基，因此呈正電荷，能夠緊密結合帶負電的DNA，形成染色質。
2. 組蛋白的結構和類別
組蛋白主要分為兩類：核心組蛋白和連接組蛋白。核心組蛋白包括四個成員：H2A、H2B、H3和H4。連接組蛋白包括H1或其同源物H5。在真核生物中，核心組蛋白通常在DNA復制過程中合成，達到S期時表達達到峰值。
所有核心組蛋白在從酵母到人類等各個物種中都表現出很強的保守性，它們具有一個涉及到組蛋白八聚體形成的C-末端組蛋白折疊域（HFD），以及伸出核心粒子并且可以接受各種翻譯后修飾（PTMs）的無結構N-末端尾部。
在核小體內，核心組蛋白由兩個(H3-H4)2四聚體與兩個H2A-H2B二聚體組成，形成一個八聚體，周圍繞著147bp的DNA被纏繞兩次 [2]。H1與核小體的相互作用，以及在核小體入口/出口部位的額外DNA片段，導致了珠串狀染色體的形成，并有助于建立更高階的染色質結構 [3-5]。六個核小體，連同H1組蛋白，結合形成一個螺旋結構，隨后繞在一個支架周圍，再進一步纏繞以組裝染色體基質。
圖1. 組蛋白結構和核小體組裝
圖片參考：https://www.nature.com/articles/cddis2014337
圖2. 染色質折疊的多個層次和組蛋白結構
圖片參考：https://www.nature.com/articles/cddis2014337
3. 組蛋白變異體
組蛋白變異體指的是組蛋白蛋白質，尤其是核心組蛋白的變異或稍微不同的形式。它們在結構上與核心組蛋白有相似之處，但具有獨特的性質和功能。它們通過包裹更多或更少的DNA或改變核小體穩定性，為核小體賦予獨特的結構和物理多樣性。組蛋白變異體為真核細胞中染色質結構和表觀遺傳基因調控的復雜性和多樣性做出貢獻。
以下是人類組蛋白和變異體的列表：
| 超家族 | 家族 | 亞家族 | 成員 |
|---|---|---|---|
| Linker Histones | H1 | H1F | H1F0, H1FNT, H1FOO, H1FX |
| H1H1 | HIST1H1A, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H1T | ||
| Core Histones | H2A | H2AF | H2AFB1, H2AFB2/3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY, H2AFY2, H2AFZ |
| H2A1 | HIST1H2AA, HIST1H2AB/E, HIST1H2AC, HIST1H2AD, HIST1H2AG, HIST1H2AI, HIST1H2AJ, HIST1H2AK, HIST1H2AL, HIST1H2AM | ||
| H2A2 | HIST2H2AA3, HIST2H2AC | ||
| H2B | H2BF | H2BFM, H2BC12L, H2BFWT | |
| H2B1 | HIST1H2BA, HIST1H2BB, HIST1H2BC/E/F/G/I, HIST1H2BD, HIST1H2BH, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BL, HIST1H2BM, HIST1H2BN, HIST1H2BO | ||
| H2B2 | HIST2H2BE | ||
| H3 | H3A1 | HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J | |
| H3A2 | HIST2H3C | ||
| H3A3 | HIST3H3 | ||
| H4 | H41 | HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L | |
| H44 | HIST4H4 |
表格參考：維基百科
4. 組蛋白的功能
直到20世紀90年代初，組蛋白被認為僅是核DNA的包裝材料，直到它們的調控功能被揭示。影響組蛋白功能的關鍵因素是位于組蛋白N-末端尾部附近的氨基酸側鏈，這些側鏈從核小體核心外部延伸，提供了對能夠催化各種組蛋白后轉錄修飾（PTMs）的酶修飾機器的訪問。組蛋白PTMs 控制了組蛋白蛋白的沉積和功能。組蛋白的功能主要體現在以下方面：
4.1 DNA包裝和核小體形成
組蛋白負責將長鏈DNA包裝和壓縮成核小體，這有助于進一步緊縮DNA，并作為致密有序染色質的結構支架。這種緊縮使DNA適應細胞核，并防止DNA纏繞并保護免受損害。
4.2 基因調控和DNA復制
組蛋白的甲基化、乙酰化和磷酸化等修飾可以改變染色質結構，從而影響基因表達。例如，組蛋白甲基化可以抑制基因表達，而乙酰化與活躍轉錄有關。
4.3 表觀遺傳
組蛋白修飾的變化可以在細胞分裂期間傳遞給子細胞，促成表觀遺傳。表觀遺傳變化可以影響基因表達模式和細胞分化。
4.4 DNA修復
組蛋白參與DNA修復過程。特定的組蛋白變異體，如H2A.X，在DNA損傷部位迅速磷酸化，標記這些區域進行修復。
4.5 染色體分離
在細胞分裂期間，組蛋白在確保染色體準確分離到子細胞中起著作用。組蛋白的修飾可以影響染色體的凝聚和分離。
4.6 保持基因組完整性
組蛋白通過防止DNA暴露給有害物質和酶來保護基因組的完整性。
4.7 蛋白質結合的支架
組蛋白為與轉錄、DNA復制和修復過程有關的各種蛋白提供了一個支架。這些蛋白質可以與特定的組蛋白修飾相互作用，以執行它們的功能。
5. 組蛋白后翻譯修飾（PTMs）
組蛋白主要在其N-末端尾部的氨基酸殘基上進行后翻譯修飾，通常在賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基上。這些修飾不會改變DNA序列，但可以調節染色質結構，從而調節基因表達。
常見的組蛋白修飾包括甲基化、乙酰化、磷酸化、SUMO化、泛素化和ADP-核糖基化。單一的組蛋白修飾通常不會獨立發揮作用，而是在同一組蛋白上引導或抑制另一種修飾，形成一系列修飾的級聯效應，這些修飾被特定一組蛋白識別，并隨后被解釋為特定染色質狀態，以實現特定基因的調控。
這些不同組蛋白修飾之間的相互作用構成了一種標志或語言，也被稱為“組蛋白密碼”。組蛋白修飾可以影響所有與DNA相關的功能，包括基因轉錄、染色質組裝、DNA修復和復制。這些修飾的影響取決于所添加的特定官能團以及發生修飾的確切位點。
參考文獻：
[1] Kossel A, and Pringle H (1906). On protamines and histones [J]. H-S. Z. Physiol. Chem 49, 301–321.
[2] T.J. Richmond, C.A. Davey. The structure of DNA in the nucleosome core [J]. Nature, 423 (2003), pp. 145-150.
[3] P. Oudet, M. Gross-Bellard, P. Chambon. Electron microscopic and biochemical evidence that chromatin structure is a repeating unit [J]. Cell, 4 (1975), pp. 281-300.
[4] Thomas JO: Histone H1: location and role [J]. Curr Opin Cell Biol. 1999, 11: 312-317. 10.1016/S0955-0674(99)80042-8.
[5] Hergeth SP, Schneider R. The H1 linker histones: multifunctional proteins beyond the nucleosomal core particle [J]. EMBO Rep. 2015;16(11):1439–1453.
