1. 什么是組蛋白？

組蛋白于1884年首次被Albrecht Kossel發(fā)現(xiàn) ^[1]。組蛋白是一類存在于真核細(xì)胞核內(nèi)的堿性蛋白家族，是染色體的主要結(jié)構(gòu)組分。它們富含賴氨酸和精氨酸殘基，因此呈正電荷，能夠緊密結(jié)合帶負(fù)電的DNA，形成染色質(zhì)。

2. 組蛋白的結(jié)構(gòu)和類別

組蛋白主要分為兩類：核心組蛋白和連接組蛋白。核心組蛋白包括四個(gè)成員：H2A、H2B、H3和H4。連接組蛋白包括H1或其同源物H5。在真核生物中，核心組蛋白通常在DNA復(fù)制過程中合成，達(dá)到S期時(shí)表達(dá)達(dá)到峰值。

所有核心組蛋白在從酵母到人類等各個(gè)物種中都表現(xiàn)出很強(qiáng)的保守性，它們具有一個(gè)涉及到組蛋白八聚體形成的C-末端組蛋白折疊域（HFD），以及伸出核心粒子并且可以接受各種翻譯后修飾（PTMs）的無結(jié)構(gòu)N-末端尾部。

在核小體內(nèi)，核心組蛋白由兩個(gè)(H3-H4)2四聚體與兩個(gè)H2A-H2B二聚體組成，形成一個(gè)八聚體，周圍繞著147bp的DNA被纏繞兩次 ^[2]。H1與核小體的相互作用，以及在核小體入口/出口部位的額外DNA片段，導(dǎo)致了珠串狀染色體的形成，并有助于建立更高階的染色質(zhì)結(jié)構(gòu) ^[3-5]。六個(gè)核小體，連同H1組蛋白，結(jié)合形成一個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)，隨后繞在一個(gè)支架周圍，再進(jìn)一步纏繞以組裝染色體基質(zhì)。

圖1. 組蛋白結(jié)構(gòu)和核小體組裝

圖片參考：https://www.nature.com/articles/cddis2014337

圖2. 染色質(zhì)折疊的多個(gè)層次和組蛋白結(jié)構(gòu)

圖片參考：https://www.nature.com/articles/cddis2014337

3. 組蛋白變異體

組蛋白變異體指的是組蛋白蛋白質(zhì)，尤其是核心組蛋白的變異或稍微不同的形式。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上與核心組蛋白有相似之處，但具有獨(dú)特的性質(zhì)和功能。它們通過包裹更多或更少的DNA或改變核小體穩(wěn)定性，為核小體賦予獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和物理多樣性。組蛋白變異體為真核細(xì)胞中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和表觀遺傳基因調(diào)控的復(fù)雜性和多樣性做出貢獻(xiàn)。

以下是人類組蛋白和變異體的列表：

表格參考：維基百科

4. 組蛋白的功能

直到20世紀(jì)90年代初，組蛋白被認(rèn)為僅是核DNA的包裝材料，直到它們的調(diào)控功能被揭示。影響組蛋白功能的關(guān)鍵因素是位于組蛋白N-末端尾部附近的氨基酸側(cè)鏈，這些側(cè)鏈從核小體核心外部延伸，提供了對(duì)能夠催化各種組蛋白后轉(zhuǎn)錄修飾（PTMs）的酶修飾機(jī)器的訪問。組蛋白PTMs 控制了組蛋白蛋白的沉積和功能。組蛋白的功能主要體現(xiàn)在以下方面：

4.1 DNA包裝和核小體形成

組蛋白負(fù)責(zé)將長(zhǎng)鏈DNA包裝和壓縮成核小體，這有助于進(jìn)一步緊縮DNA，并作為致密有序染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)支架。這種緊縮使DNA適應(yīng)細(xì)胞核，并防止DNA纏繞并保護(hù)免受損害。

4.2 基因調(diào)控和DNA復(fù)制

組蛋白的甲基化、乙酰化和磷酸化等修飾可以改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響基因表達(dá)。例如，組蛋白甲基化可以抑制基因表達(dá)，而乙酰化與活躍轉(zhuǎn)錄有關(guān)。

4.3 表觀遺傳

組蛋白修飾的變化可以在細(xì)胞分裂期間傳遞給子細(xì)胞，促成表觀遺傳。表觀遺傳變化可以影響基因表達(dá)模式和細(xì)胞分化。

4.4 DNA修復(fù)

組蛋白參與DNA修復(fù)過程。特定的組蛋白變異體，如H2A.X，在DNA損傷部位迅速磷酸化，標(biāo)記這些區(qū)域進(jìn)行修復(fù)。

4.5 染色體分離

在細(xì)胞分裂期間，組蛋白在確保染色體準(zhǔn)確分離到子細(xì)胞中起著作用。組蛋白的修飾可以影響染色體的凝聚和分離。

4.6 保持基因組完整性

組蛋白通過防止DNA暴露給有害物質(zhì)和酶來保護(hù)基因組的完整性。

4.7 蛋白質(zhì)結(jié)合的支架

組蛋白為與轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制和修復(fù)過程有關(guān)的各種蛋白提供了一個(gè)支架。這些蛋白質(zhì)可以與特定的組蛋白修飾相互作用，以執(zhí)行它們的功能。

5. 組蛋白后翻譯修飾（PTMs）

組蛋白主要在其N-末端尾部的氨基酸殘基上進(jìn)行后翻譯修飾，通常在賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基上。這些修飾不會(huì)改變DNA序列，但可以調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

常見的組蛋白修飾包括甲基化、乙酰化、磷酸化、SUMO化、泛素化和ADP-核糖基化。單一的組蛋白修飾通常不會(huì)獨(dú)立發(fā)揮作用，而是在同一組蛋白上引導(dǎo)或抑制另一種修飾，形成一系列修飾的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，這些修飾被特定一組蛋白識(shí)別，并隨后被解釋為特定染色質(zhì)狀態(tài)，以實(shí)現(xiàn)特定基因的調(diào)控。

這些不同組蛋白修飾之間的相互作用構(gòu)成了一種標(biāo)志或語(yǔ)言，也被稱為“組蛋白密碼”。組蛋白修飾可以影響所有與DNA相關(guān)的功能，包括基因轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)組裝、DNA修復(fù)和復(fù)制。這些修飾的影響取決于所添加的特定官能團(tuán)以及發(fā)生修飾的確切位點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Kossel A, and Pringle H (1906). On protamines and histones [J]. H-S. Z. Physiol. Chem 49, 301–321.

[2] T.J. Richmond, C.A. Davey. The structure of DNA in the nucleosome core [J]. Nature, 423 (2003), pp. 145-150.

[3] P. Oudet, M. Gross-Bellard, P. Chambon. Electron microscopic and biochemical evidence that chromatin structure is a repeating unit [J]. Cell, 4 (1975), pp. 281-300.

[4] Thomas JO: Histone H1: location and role [J]. Curr Opin Cell Biol. 1999, 11: 312-317. 10.1016/S0955-0674(99)80042-8.

[5] Hergeth SP, Schneider R. The H1 linker histones: multifunctional proteins beyond the nucleosomal core particle [J]. EMBO Rep. 2015;16(11):1439–1453.