CSF受體
集落刺激因子（CSF）指一些可以刺激不同造血干細胞在半固體培養(yǎng)基中形成細胞集落的細胞因子。集落刺激因子根據(jù)作用范圍，分別命名為粒細胞和巨噬細胞CSF(GM-CSF)、巨噬細胞CSF(M-CSF)、粒細胞CSF(G-CSF)和多能集落刺激因子(IL3)。廣義上，凡是刺激造血的細胞因子都可以統(tǒng)稱為CSF，比如刺激紅細胞生成素（Epo）、刺激造血干細胞的干細胞因子（SCF）、可刺激胚胎干細胞的白血病抑制因子（LIF），以及刺激血小板的血小板生成素（thrombopoietin）等均有集落刺激活性。與趨化因子、干擾素等細胞因子一樣，CSF的生物學功能也是通過表達于細胞膜上的特異性受體而介導，即CSF受體。
不同CSF的受體結構完全不同，而且在不同的骨髓細胞群中表達。除了CSF1R，它能與CSF1 和 IL-34 結合之外，每個CSF都有特定的受體。以常見的四類集落刺激因子因子及其受體為例，如圖一所示：
圖1. CSF受體結構
1、GM-CSF受體
粒細胞和巨噬細胞CSF(GM-CSF)，也稱為集落刺激因子2（CSF2），是一種由127個氨基酸組成的22kD單體糖蛋白，通過巨噬細胞、T細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞分泌，其功能如同一個細胞因子。不同于粒細胞集落刺激因子，它特別促進嗜中性粒細胞的增殖和成熟，GM-CSF能影響更多的細胞類型，特別是巨噬細胞和嗜酸性粒細胞。GM-CSF受體（GMR）由α、β兩個受體構成，它們都屬于I型細胞因子受體超家族。α受體可與GM-CSF發(fā)生特異性結合，但親和力較低。β受體不能單獨結合GM-CSF，但與α受體結合后可形成高親和力的聚合體。
人源的GMR是由一個細胞因子特異性的α亞單位（GMRα，CSF2RA）和一個為IL-3、IL-5和GM-CSF所共用的β亞單位組成的跨膜糖蛋白。GMRα與β無酪氨酸激酶活性，當其與配體結合后，通過構象改變形成異源二聚體，與具有酪氨酸激酶活性的JAK蛋白激酶家族成員或Src家族成員結合，再發(fā)生自身磷酸化并通過JAK-STAT途徑和Ras-Raf-MAPK等途徑下傳刺激信號。
2、M-CSF受體
巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)又稱集落刺激因子1(CSF1)，是一種分泌型細胞因子，可使造血干細胞分化為巨噬細胞或其他相關細胞類型。M-CSF的作用不僅限于單核/巨噬細胞系。通過與其膜受體（CSF1R，又稱M-CSF-R）相互作用，M-CSF還可調(diào)節(jié)早期造血祖細胞的增殖，并影響參與免疫學、代謝、生育力和妊娠的許多生理過程。CSF1R又稱CD115，屬于Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受體家族，表達于單核/巨噬細胞、腹腔滲出細胞、漿細胞樣和常規(guī)樹突狀細胞、破骨細胞上。是原癌基因C-fms編碼的跨膜蛋白，該基因產(chǎn)物的天然配體包括CSF1和IL-34。CSF1R直接影響組織巨噬細胞和破骨細胞的分化和增殖。
CSF1通過與受體CSF1R結合引起受體二聚體化，繼而激活CSF1R并引起受體胞內(nèi)部分自磷酸化。與其他酪氨酸激酶受體類似，CSFR1的生物學功能主要是通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、JAK-STAT、LPC-γ等三條信號轉導途徑來實現(xiàn)。CSF1R二聚化后，其分子構象發(fā)生變化引起胞內(nèi)結構域中至少8個酪氨酸殘基磷酸化，進而通過轉磷酸化作用使下游含有SH2、SH3結構域的蛋白底物磷酸化，激活一系列的細胞內(nèi)信號轉導途徑。
3、G-CSF受體
粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，又稱集落刺激因子3（CSF3），是一種糖蛋白，可刺激骨髓產(chǎn)生粒細胞和干細胞，并把它們釋放到血液中。CSF3是體內(nèi)非常重要的細胞生長因子，通過與細胞表面特異性受體G-CSFR（CSF3R）結合，激活復雜的信號轉導系統(tǒng)，發(fā)揮多種生物學功能，包括調(diào)節(jié)粒系的增殖、分化與存活，刺激粒細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子加強血管形成，動員骨髓干細胞至外周血以及誘導干細胞移植物中T細胞發(fā)生免疫耐受等等。
CSF3R是典型I型細胞因子受體超家族結構的跨膜蛋白，由胞外區(qū)、胞質(zhì)區(qū)和跨膜區(qū)組成。胞外區(qū)N端為免疫球蛋白（Ig）區(qū)，緊接著此區(qū)的為細胞因子受體同源區(qū)（CRH），在CRH區(qū)和跨膜區(qū)之間為3個III型纖維蛋白樣結構（FNIII）區(qū)。當G-CSF與CSF3R結合后，CSF3R受體鏈寡聚化引起胞漿區(qū)4個酪氨酸殘基迅速磷酸化，磷酸化的酪氨酸殘基作為信號分子（如SH2）的結合位點，多種信號（Janus家族、STAT家族）由此區(qū)轉導控制細胞的增殖、分化和存活。一般認為，JAK-STAT途徑是G-CSF信號傳遞的主要途徑。
4、IL3受體
多能集落刺激因子又稱白介素3(IL3)或肥大細胞因子，主要由活化的 T 細胞和 NK 細胞產(chǎn)生，此外，IL-1激活的人內(nèi)皮細胞、IgE激活的小鼠肥大細胞和胎盤細胞等也產(chǎn)生 IL-3。其主要作用為促進骨髓中多能造血干細胞的定向分化與增殖，產(chǎn)生各種類型的血細胞。此外IL-3還可調(diào)節(jié)多種成熟細胞的生長、分化及相關的基因表達，如C-MYC、IL-2RA基因等。和其他集落刺激因子一樣，IL3的生物學功能也是通過表達于細胞膜上的特異性受體而介導，即IL3受體。
IL3受體(IL-3R)是造血生長因子受體超家族成員之一，由α、β兩個亞基組成。其中α亞基是IL-3所特有的，決定 IL-3作用的特異性，在競爭性與配體結合時發(fā)揮作用，其編碼蛋白為白細胞分化抗原之一CD123分子。IL3Rα與IL-5R、GM-CSF的α鏈有一定的同源性，其基因與GM-CSFRα鏈緊密相連。β亞基又稱 KH97，是IL-3、IL-5、GM-CSF共有的，它本身不能結合 IL-3。IL-3Rα鏈和β鏈的胞漿內(nèi)部分均沒有激酶活性，α鏈沒有信號轉導功能，細胞內(nèi)信號主要由β鏈傳遞。IL-3R在發(fā)揮作用時，首先形成異源二聚體，受體二聚體化后即激發(fā)細胞內(nèi)的信號傳導。IL3可激活JAKs-STATs途徑，JAKs與受體復合物結合后出現(xiàn)JAKs-受體，由JAKs-JAKs的交叉磷酸化和自身磷酸化，再通過磷酸化活化的JAKs募集并活化STATs。
