ERBB3/HER3：腫瘤治療新靶點(diǎn)，眾多腫瘤驅(qū)動(dòng)基因
日期：2021-01-15 09:26:08
近期，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Protein & Cell》（影響因子10.164）在線發(fā)表題為“Rewiring ERBB3 and ERK Signaling Confers Resistance to FGFR1 Inhibition in Gastrointestinal Cancer Harbored an ERBB3-E928G Mutation”的研究論文引起了關(guān)注。文章的作者發(fā)現(xiàn)攜帶ERBB3突變的胃腸道腫瘤細(xì)胞與腫瘤耐受有密切關(guān)系；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過ERBB3特異性抗體，靶向ERBB3，能有效逆轉(zhuǎn)胃腸道腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的耐受 [1]。該研究為腫瘤靶點(diǎn)治療提供了新的方向，更多的研究者也在尋找靶向ERBB3治療腫瘤的方法。那么，什么是ERBB3？它在腫瘤中的機(jī)制是怎樣的？為何這個(gè)靶點(diǎn)受到研究者追捧？今天，我們一起來了解一下。
1、ERBB3的結(jié)構(gòu)和功能
ERBB3（又稱HER3，人表皮生長(zhǎng)因子受體3）是表皮生長(zhǎng)因子受體家族（EGFR）中的一員。ERBB3基因位于人類第12號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上（12q13），其編碼的蛋白分子量為160或180kDa [2]。ERBB3和其它EGFR家族成員一樣，由胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域3部分組成。胞內(nèi)區(qū)分為近膜區(qū)、激酶結(jié)構(gòu)域和C端尾結(jié)構(gòu)域。近膜區(qū)分為近膜A區(qū)（JM-A）和B區(qū)（JM-B）。激酶結(jié)構(gòu)域包括N端半段結(jié)構(gòu)/N-lobe、α-螺旋/helix α C、活化區(qū)/activation loop和C端半段結(jié)構(gòu)/C-lobe [3]。由于ERBB3自身缺乏內(nèi)在的激酶活性，所以它不能通過蛋白磷酸化將信號(hào)傳遞到胞內(nèi)。ERBB3能結(jié)合配體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白Neurogulin（NRG-1/-2），亦稱為heregulin（HRG-1/-2）。配體結(jié)合后引起ERBB3構(gòu)象的改變，從而實(shí)現(xiàn)二聚化、磷酸化和信號(hào)通路的激活 （圖1）[4]。
圖1. ERBB3結(jié)構(gòu)示意圖
*圖片來源于Boston University Libraries 出版物[3]。
ERBB3在正常成人的胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道和內(nèi)分泌系統(tǒng)中均有表達(dá) [5]。事實(shí)上，ERBB3本身受到不同程度的調(diào)控，由2個(gè)泛素連接酶NEDD4和NRDP1調(diào)控其泛素化和蛋白體降解 [6]。研究發(fā)現(xiàn)ERBB3蛋白的過度表達(dá)與許多癌癥相關(guān)，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 [6]。
2、ERBB3/ERBB2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
前文提到，ERBB3胞內(nèi)區(qū)無內(nèi)在的酪氨酸激酶活性不能自身磷酸化，但ERBB3能夠與表皮生長(zhǎng)因子受體家族其它成員，ERBB1（又稱EGFR，HER1）、ERBB2/HER2和ERBB4/HER4形成異源性二聚體，激活下游通路，影響細(xì)胞的增殖分化 [4]。其中ERBB3/ERBB2二聚體被認(rèn)為是ERBB3二聚體中最活躍的，且活性常高于其它異源二聚體 [7]。這種異源二聚體構(gòu)象使信號(hào)復(fù)合物能夠激活MAPK/ERK和PI3K/AKT在內(nèi)的多種通路 [8, 9]。
圖2. ERBB3/ERBB2異源二聚體激活相關(guān)下游信號(hào)通路
*圖片來源于Oncology reviews 出版物[8]。
如圖2，ERBB3與配體NRG1結(jié)合并誘導(dǎo)ERBB3與ERBB2形成異源二聚體復(fù)合物。一方面，ERBB3/ERBB2形成異源二聚體后，激活經(jīng)典的MAPK/ERK途徑，具體為：配體（NRG/HRG） → ERBB3/ERBB2 → 接頭蛋白（GRB2） → SOS（RAS的鳥苷酸交換因子） → RAS蛋白 → RAF → MAPKKK（MAPK kinase kinase） → MEK → MAPKK（MAPK kinase） → ERK/MAPK [8]。另一方面，ERBB3對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的調(diào)節(jié)還與下游信號(hào)激酶AKT有關(guān)，能激活PI3K/AKT通路，具體為：ERBB3具有大量的PI3K調(diào)節(jié)亞基p85結(jié)合位點(diǎn)，p85與活化的受體ERBB3結(jié)合后，能夠募集含有酶活性的PI3K催化亞基p110α，進(jìn)而募集AKT（蛋白激酶B）至細(xì)胞膜內(nèi)，在PDK1及mTORC2作用下激活A(yù)KT。活化的AKT通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad、Caspase9、NF-κB、GSK-3、mTOR和p27等。因此，ERBB3/ERBB2發(fā)生自身磷酸化后，所激發(fā)的信號(hào)聯(lián)級(jí)反應(yīng)共同調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等多種重要的生理/病理效應(yīng)。而ERBB3/ERBB2所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與多種腫瘤的發(fā)展密切相關(guān) [8, 9]。
3、ERBB3在腫瘤疾病中的作用
ERBB家族中，ERBB3可以與其他ERBB家族基因（尤其是ERBB2）形成異源二聚體，激活一連串下游信號(hào)。大量研究表明，ERBB3/ERBB2參與了許多腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移、黏附、抗凋亡和細(xì)胞轉(zhuǎn)化 [10]。ERBB3過表達(dá)可見于乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸鱗癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌和膀胱癌等 [11, 12]。
在乳腺癌中，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通過免疫組織化學(xué)技術(shù)（IHC）評(píng)估的ERBB3水平，50%至70%的乳腺癌患者都有檢測(cè)到ERBB3過度表達(dá)。在乳腺癌中，激活的ERBB3通常與ERBB2共同表達(dá) [13]。
在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，ERBB3結(jié)合其配體NRG1，進(jìn)而促進(jìn)ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）結(jié)合形成異源二聚體（圖3） [14]。NRG1是一種致癌基因，在NSCLC中扮演重要角色 [15]。研究表明，即便沒有配體，在ERBB2過表達(dá)的情況下，ERBB3也會(huì)與其形成二聚體，進(jìn)而激活下游信號(hào)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生 [16, 17]。因此，通過靶向ERBB3，阻斷ERBB3/ERBB2異質(zhì)二聚體的構(gòu)成或者阻斷NRG1交融在細(xì)胞中的發(fā)展，將為癌癥治療提供新途徑。
圖3. ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）二聚體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活
*圖片來源于ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）二聚體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活 出版物[14]。
除了過表達(dá)外，ERBB3基因突變也是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的原因。在人類結(jié)腸癌和胃癌中，ERBB3基因的致癌突變被報(bào)道，其中一些突變還引發(fā)了功能突變 [18, 19]。如圖4，ERBB3蛋白序列上熱點(diǎn)突變位點(diǎn)，與多個(gè)腫瘤相關(guān) [18]。
圖4. ERBB3中腫瘤相關(guān)的熱點(diǎn)突變位點(diǎn)
*圖片來源于Oncogene 出版物[18]。
4、靶向ERBB3的研發(fā)藥物及臨床意義
由于ERBB3在多種腫瘤中扮演重要角色，因此ERBB3逐漸成為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。目前，ERBB3在腫瘤治療中的作用已經(jīng)引起人們的關(guān)注。全球范圍內(nèi)涌現(xiàn)出多種類型針對(duì)ERBB3的藥物，比如靶向ERBB3的單克隆抗體、同時(shí)靶向ERBB3和其他受體的雙特異性抗體。它們通過不同的機(jī)制干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，包括抑制配基的結(jié)合、抑制受體的二聚化和未活化的ERBB3構(gòu)象等。
Seribantumab（MM-121）為完全人特異性的ERBB3 IgG2單克隆抗體，目前已在乳腺癌、NSCLC、卵巢癌及其它實(shí)體腫瘤中開展一、二期臨床試驗(yàn)。SI-B001是全球首個(gè)獲批臨床的EGFR，ERBB3雙抗，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性上皮腫瘤的治療，包括食管鱗癌、肺鱗癌、三陰乳腺癌、頭頸鱗癌和結(jié)直腸癌等，目前處于臨床一期。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是一種靶向ERBB3的抗體藥物偶聯(lián)物，近期研究表明在肺癌治療中展現(xiàn)強(qiáng)勁療效。ERBB3作為一個(gè)重要的信號(hào)受體與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，使得越來越多的研究者和藥企嘗試開發(fā)ERBB3靶向藥。目前這些藥物多數(shù)處于臨床研究階段，如下表所示。
| 藥物名稱 | 研發(fā)狀態(tài) | 公司 | 適應(yīng)癥 | 最后更新日期 |
|---|---|---|---|---|
| Tesevatinib | 臨床三期 | Exelixis Inc; | 常染色體顯性多囊腎病; 非小細(xì)胞肺癌; 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤; 腦癌; 乳腺癌; |
2020-08-28 |
| Patritumab | 臨床三期 | 安進(jìn); 第一三共株式會(huì)社; | 非小細(xì)胞肺癌; 乳腺癌; 頭頸癌; 肺癌; 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌; |
2020-08-28 |
| Patritumab Deruxtecan | 臨床二期 | 第一三共株式會(huì)社; | 非小細(xì)胞肺癌; 結(jié)直腸癌; 乳腺癌; |
2020-12-10 |
| Zenocutuzumab | 臨床二期 | Merus; | 乳腺癌; 非小細(xì)胞肺癌; 卵巢癌; 胃癌; 宮內(nèi)膜樣癌; |
2020-08-28 |
| Allitinib Tosylate(甲苯磺酸艾力替尼) | 臨床二期 | 上海艾力斯醫(yī)藥科技股份有限公司; | 非小細(xì)胞肺癌; 肺癌; 乳腺癌; |
2020-08-28 |
| KTN-3379 | 臨床二期 | Medimmune; | 頭頸癌; 乳腺癌; 甲狀腺瘤; 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌; |
2020-08-28 |
| Seribantumab | 臨床二期 | Merrimack; | 膀胱癌; 膽道癌; 乳腺癌; 非小細(xì)胞肺癌; 腺癌; 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌; 三陰性乳腺腫瘤; |
2020-08-28 |
| Sapitinib | 臨床二期 | 阿斯利康制藥有限公司; | 結(jié)直腸癌; 乳腺癌; 轉(zhuǎn)移癌; |
2020-08-28 |
| Lumretuzumab | 臨床二期 | 羅氏; | 非小細(xì)胞肺癌; 乳腺癌; 腫瘤; |
2020-08-28 |
| Recombinat humanized HER3-targeting antibody(重組抗HER3人源化單克隆抗體) | 臨床一期 | 上海生物制品研究所有限責(zé)任公司; | 實(shí)體瘤; | 2020-09-07 |
| Recombinant human ErbB3 fragment vaccine (Zensun)(重組人紐表位肽) | 臨床一期 | 上海澤生科技; | 腫瘤; | 2020-08-28 |
| Sirotinib Maleate(馬來酸賽羅替尼) | 臨床一期 | 山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司; | 非小細(xì)胞肺癌; 鱗狀細(xì)胞癌; 胃癌; |
2020-08-28 |
| SI-B001(SI-B001雙特異性抗體) | 臨床一期 | 四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司; | 癌; 腺性和上皮性腫瘤; |
2020-08-28 |
| GSK-2849330 | 臨床一期 | 葛蘭素史克; | 腫瘤; | 2020-08-28 |
| ISU-104 | 臨床一期 | Isu Abxis; | 腫瘤; | 2021-01-06 |
| AV-203 | 臨床一期 | Aveo; | 腫瘤; | 2020-08-28 |
| MP-0274 | 臨床一期 | Molecular Partners Ag; | 腫瘤; | 2020-08-28 |
| Recombinant Human Neuromodulin 1-Anti-HER3 Antibody Fusion Protein(Salubris)(重組人神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1-抗HER3抗體融合蛋白（信立泰）) | 臨床申請(qǐng) | 深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司; | / | 2020-09-21 |
| HMBD-001 | 臨床前 | 蜂鳥生物科技; | 腫瘤; | 2020-10-27 |
腫瘤分子靶向治療已成為臨床腫瘤治療的熱點(diǎn)，越來越多的腫瘤分子靶向藥被開發(fā)上市。而作為近來比較熱門的靶點(diǎn)之一，ERBB3受體與多種腫瘤有密切聯(lián)系。大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究證據(jù)表明作為表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一的ERBB3已被指出是治療抵抗癌癥的主要驅(qū)力，其主要通過和受體家族成員（ERBB2）形成二聚體，繼而再激活下游通路節(jié)點(diǎn)而發(fā)揮作用，ERBB3在整個(gè)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路和腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。因此，ERBB3被作為生物標(biāo)志物，目前大量的研究正在探索針對(duì)ERBB3的抗體用于癌癥治療，ERBB3單克隆抗體或雙抗體，有望為腫瘤治療帶來更多選擇。
ERBB3蛋白
Recombinant Human Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3(ERBB3),partial (Active) (Code: MP007765HU)
(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized NRG1(CSB-MP016077HU1(F6)) at 2 μg/ml can bind human ERBB3, the EC50 is 12.32-15.74 ng/ml.
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