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GPCR抗體藥物研究進展大盤點

日期:2022-02-22 16:42:04

近日,工業和信息化部、發展改革委、科技部、商務部、衛生健康委、應急管理部、國家醫保局、國家藥監局、國家中醫藥管理局等九部門聯合發布了《“十四五”醫藥工業發展規劃》。

其中G 蛋白偶聯受體(GPCR)抗體被列為抗體藥領域中的重點發展對象。那么GPCR究竟是什么?當前GPCR抗體藥研究進展又是如何?

1、GPCR是什么?

G蛋白偶聯受體(G Protein-Coupled Receptor,GPCR),是人基因組中最大的膜蛋白家族,總共800多個成員,可以分為多個亞家族。目前針對GPCR成員分類常用的方法有兩種:一是A-F分類系統;另一種是根據序列相似性和功能相似性,將GPCR分為Rhodopsin、Secretin、Glutamate、Frizzled和Adhesion這5類。

如圖1所示,GPCR的主體由7段跨細胞質膜的α螺旋結構構成。N端和三個loop位于胞外,介導受配體的相互作用;C端和3個loop位于胞內,其中C端和第3個loop在GPCR蛋白與下游G蛋白的相互作用從而介導胞內的信號傳導過程中發揮重要的作用。特定的配體與GPCR結合,會引起G蛋白的活化,產生第二信使Ca2+或cAMP,將GPCR所接受的胞外信號向下游傳遞;但GPCR也可以介導不依賴G蛋白的信號傳導,如通過與β-arrestin等分子相互作用調節下游通路。

GPCR分類與結構

圖1. GPCR分類與結構

Rhodopsin(視紫紅質)受體家族(Class A)是GPCR超家族中最大的家族。對于大部分成員而言,其主要的結構特點是N端較短,它們的天然配體直接與跨膜區結合或者通過與胞外loop結構結合間接影響其構象。但是趨化因子和糖蛋白激素受體具有較長的N-末端結構域。

Secretin(分泌素)受體家族(Class B)結構上的特點是具有較大的胞外區域。現已發現的15個成員均為多肽類激素受體。

Glutamate(谷氨酸)受體家族(Class C)有一個更大的雙瓣N末端,能夠形成具有獨特激活模式的二聚體結構。該家族成員包括8個促代謝的谷氨酸受體(GRMs)、2個GABA受體(GABABRs)、鈣敏感受體(CASR)、甜味和鮮味味覺受體(TAS1R1-3)、GPRC6A和一些孤兒受體。

Frizzled受體家族(Class F)成員擁有一個約120個氨基酸的胞外結構域(fz結構域,也被稱為富含半胱氨酸結構域,CRD)。該家族包含10個frizzled受體(FZD1-10)和1個smoothened受體(SMO)。FZD-GPCRs通過Wnt途徑傳遞信號,而SMO則通過Hedgehog途徑傳遞信號。這個GPCR家族參與個體發育和組織內穩態。

Adhesion(粘附)GPCRs(aGPCRs)與B族GPCRs相似,具有較大N端結構域。aGPCRs的一個獨特特征是在TMD附近具有一個獨特的高度保守的結構域,即GPCR自動蛋白水解誘導域,從TMD中自動催化裂解ECD,從而生成一個“栓系”配體,激活aGPCR。

2、當前GPCR相關藥物研究概況

GPCR廣泛分布于中樞神經系統、免疫系統、心血管、視網膜等器官和組織,參與機體的發育和正常功能行使。如果與其相關的細胞內信號通路調節發生異常,或者外源致病因子以之為受體攻擊機體細胞,則會導致一系列疾病的發生。當前認為,可以成為藥物靶點的GPCR約為370個。當前已被FDA批準上市的GPCR藥物共計476款,其中小分子藥物占92%,多肽類藥物占5%,蛋白類藥物占2%,而抗體藥僅有2款(數據源于https://gpcrdb.org/)。從目前數據上來看,靶向GPCR并且獲批的藥物主要是小分子藥物,而靶向GPCR的抗體藥物比較少的根本原因就是開發難度大。GPCR抗原制備難度大(針對如何獲得完整構象的全長多次跨膜蛋白,華美生物可提供個性化的解決方案),GPCR抗體篩選方法需要根據特定靶點有針對性的設計,不能簡單的依據親和力篩選,另外GPCR抗體功能鑒定的方法不完善等。近幾年,隨著跨膜蛋白表達技術的發展,GPCR結構功能研究的不斷深入及GPCR抗體篩選方法的不斷成熟,越來越多的GPCR藥物研發在嘗試用蛋白抗體。

3、GPCR抗體藥研究進展

GPCR抗體藥物正在開發的模式不僅包括裸抗體,還包括雙特異性抗體、ADC、納米抗體等,甚至包括CAR-T。GPCR抗體也同時作為聯合療法進行研究。GPCR抗體研發管線隨著臨床開發能力的增強得到快速發展,現已有超過170個有效的項目針對76個GPCR靶點。但是只有2款批準的GPCR靶向單克隆抗體。另一種單克隆抗體正處于臨床開發的后期階段。另外還有多個GPCR的單克隆抗體處于臨床1期或2期的開發階段。

Erenumab(AMG-334,依瑞奈人)是由Amgen(安進)和諾華公司開發的一種全人源單克隆抗體,可與降鈣素基因相關肽(CGRP)受體特異性結合,是一種與CGRP配體直接競爭的拮抗劑。CGRP配體是一種小的神經肽,在慢性疼痛和偏頭痛的情況下具有強大的血管擴張作用。在與CGRP競爭時,erenumab在特異性和效力方面比小分子藥物具有優勢。該抗體適用于治療偏頭痛,血管舒縮癥狀,潮熱,穩定型心絞痛。該單抗先后于2018年5月和7月,分別在美國和歐盟上市;同年9月,美國FDA又相繼批準兩款偏頭痛靶向新藥,分別是梯瓦的Ajovy(fremanezumab,夫瑞奈組單抗)和禮來的Emgality(galcanezumab,加卡奈組單抗)。值得注意的是,梯瓦的Ajovy和禮來的Emgality靶向的都是CGRP,而Erenumab靶向的是CGRPR。此外,2020年,由Alder Biopharmaceuticals Inc研發的抗CGRP單抗藥物(Eptinezumab,依普奈珠單抗)在美國上市。抗CGRP單克隆抗體和CGRPR拮抗劑是治療偏頭痛的最新療法。

Mogamulizumab(莫格利珠單抗)由日本協和發酵麒麟株式會社(Kyowa Hakko Kirin)研發的抗CC趨化因子受體4(CCR4)單克隆抗體,于2012年首次在日本獲批上市并在銷售,商品名為Poteligeo,2018年獲得FDA批準上市。Mogamulizumab是一種以CC趨化因子受體4(CCR4)為靶的人源化單克隆抗體,CCR4常表達于某些血液惡性腫瘤的白血病細胞上,包括CTCL。Poteligeo采用協和發酵麒麟專有的POTELLIGENT平臺開發,降低了抗體的糖鏈結構中的巖藻糖成分,從而增強了抗體依賴性細胞毒性作用(ADCC)。該藥批準的適應癥為CCR4陽性成人T細胞白血病、CCR陽性外周T細胞淋巴瘤和CCR4陽性皮膚T細胞淋巴瘤。在中國,協和麒麟(中國)制藥有限公司遞交的Poteligeo(莫格利珠單抗注射液)上市申請,于2021年7月2日獲得國家藥監局(NMPA)藥品審評中心(CDE)受理。該單克隆抗體有望成為國內首款“first-in-class”的CCR4抑制劑,為復發性或難治性皮膚T細胞淋巴瘤患者提供新的治療選擇。

Leronlimab(PRO140是由Progenics Pharmaceuticals Inc研發的抗CC趨化因子受體5(CCR5)的人源化免疫球蛋白(Ig)G4單克隆抗體,具有作為人類免疫缺陷病毒(HIV)進入阻斷劑的潛在活性和抗移植物抗宿主病(GvHD)的潛在保護活性。給藥后,leronlimab靶向結合T細胞上表達的CCR5。這會阻斷HIV細胞進入,從而預防HIV感染和/或降低HIV病毒載量。此外,在異基因造血細胞移植(HCT)后,通過leronlimab阻斷CCR5可降低CCR5介導的信號和CCR5誘導的供體細胞遷移至組織中。因此阻斷CCR5可能預防或減少GvHD。CCR5是HIV細胞進入所需的共受體,在免疫調節中起關鍵作用。CCR5表達于單核細胞、活化的T細胞和樹突狀細胞(DC)上,可調節趨化作用。通過趨化因子受體(如CCR5)的淋巴細胞轉運和募集到靶器官在同種異體反應性反應中起關鍵作用。Leronlimab可能緩解細胞因子風暴。用于恢復免疫功能。Leronlimab已經開發進入針對多個疾病的不同臨床階段(共計24項臨床試驗),即CCR5嗜性HIV感染、轉移性TNBC、轉移性結直腸癌、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和移植物抗宿主病(GvHD)。2020年,leronlimab又獲準進行390例重癥COVID-19患者的2b/3期試驗。

Ulocuplumab(BMS-936564,烏洛魯單抗)是由百時美施貴寶研發的CXCR4特異性完全人類IgG4 (S224P) mAb。CXCR4不僅在構成腫瘤基質微環境的白細胞、血小板和其它非造血細胞上表達,也在大多數人類癌癥中過表達,并且與其內源性配體CXCL12一起在癌癥發病機制(涉及增殖、粘附、轉移、血管生成和存活)中起基礎作用。Ulocuplumab已經在具有各種血液惡性腫瘤,包括急性骨髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的主體的兩個I期臨床試驗中進行評估,并顯示出了令人鼓舞的結果。該抗體現在正處于Waldenstrom巨球蛋白血癥的臨床2期開發階段。

Nimacimab(ryi-018,尼邁西單抗)是由Bird Rock Bio Inc主導研發的一種1型大麻素受體(CB1)藥物,用于腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、代謝紊亂、纖維化、糖尿病腎病、糖尿病性胃輕癱。目前的最高研發狀態處于臨床II期。

Glutazumab(也被稱為GMA102或GMA105是由鴻運華寧針對T2D和肥胖進行開發的一種新型長效抗GLP-1R人源化抗體與GLP-1片段融合的蛋白,通過靶向雙受體結合位點發揮抗糖尿病作用。這個抗體提出了另一種靶向策略,即結合抗體通過融合肽基配體而賦予的功能,這樣的結構表現出優于同類GLP1類似物的安全性和耐受性。當前的最高研發狀態處于臨床II期。

Avdoralimab(IPH-5401是由Innate pharma研發的一款單克隆抗體,可以特異性與在髓源抑制細胞 (MDSC) 和中性粒細胞上表達的C5AR1結合,阻斷C5a與C5aR1的結合。起初在澳大利亞用于類風濕關節炎的臨床開發。但現在IPH-5401正在免疫腫瘤學的背景下進行一項1期/2期聯合研究(NCT03665129)和檢查點抑制劑durvalumab(抗PD-L1)治療選定實體瘤(NSCLC、HCC、RCC、尿路上皮細胞癌)的患者。這種單克隆抗體的拮抗作用可阻斷TME中的MDSCs,從而增強CD8 T細胞的浸潤和功能。該單克隆抗體當前的最高研發狀態處于臨床II期。

Plozalizumab(MLN-1202,洛扎利珠單抗)是一種由Takeda Oncology主導研制的一款針對人趨化因子受體2 (CCR2)的人源化單克隆抗體。Plozalizumab是一種高度特異性的人源化單克隆抗體,可與 CCR2 相互作用并抑制MCP-1結合。當plozalizumab與CCR2結合并阻止內皮衍生的CLL2(單核細胞趨化蛋白-1或MCP1)與其受體CCR2結合時,可能會抑制CCR2的激活,從而抑制血管生成、腫瘤細胞遷移和腫瘤細胞增殖。 此外,這種藥物可能會降低C反應蛋白(CRP)的水平。雖然該抗體藥進入了多種疾病適應癥的第二階段研究,其中針對糖尿病腎病(NCT02410499)與動脈粥樣硬化性心血管疾病(NCT02388971)的兩項臨床II階段的試驗項目已取消。該抗體藥當前的最高研發狀態處于臨床II期。

Volagidemab(REMD-477,沃拉德單抗)是一種由科信美德針對青少年I型糖尿病(T1D)和II型糖尿病(T2D)開發的人抗胰高血糖素受體抗體,其作用機制是通過阻斷胰高血糖素受體(GCGR)信號傳導來增加肝葡萄糖的攝取,減少了肝糖原分解和糖異生,促進糖原合成,以達到降糖作用[CK060182]。截止2021年3月,本品有多個在研實驗項目,其中一型糖尿病、二型糖尿病的研發處于臨床Ⅱ期,針對葡萄糖不耐受的研究處于臨床Ⅰ期,而針對代謝紊亂的研究則處于臨床前階段[CK060183]。

此外,還有部分處于臨床I期及臨床前項目。

靶點 藥物名稱 公司 適應癥 研發階段
CCR7 P-007 NB Health Laboratory Co Ltd 腎纖維化;肺纖維化 Preclinical
CCR9 SRB-2 Centro Nacional de Biotecnología T細胞急性淋巴細胞白血病;胰腺腫瘤;癌癥 Preclinical
CXCR5 SAR-113244 Sanofi SA 系統性紅斑狼瘡 Phase I
BAY-924 Bayer AG B細胞淋巴瘤 Preclinical
HFB-1002 HiFiBio 血液腫瘤;B細胞淋巴瘤;自身免疫性疾病 Preclinical
STI-B030X Sorrento Therapeutics Inc 癌癥;炎性疾病 Preclinical
anti-CXCR5 chimeric antibodies (BLAST) North Coast Biologics LLC / Preclinical
EGFR/LGR5(bispecific) MCLA-158 Merus N.V 轉移性結直腸癌;轉移性胃癌;頭頸部腫瘤;皮膚淋巴瘤;晚期實體瘤 Phase I
ETaR(EDNRA GMA-301 鴻運華寧(
Hangzhou Gmax Biopharm Biomedical Engineering Co Ltd)
肺動脈高壓 Phase I
FZD10 OTSA-101-DTPA-90Y University of Tokyo 軟組織肉瘤 Phase I
FZD7 vantictumab(萬替妥單抗) OncoMed Pharmaceuticals Inc 胰腺腫瘤;乳腺腫瘤;轉移性肺癌;實體瘤 Phase I
FZD8 艾瑞西普 ipafricept OncoMed Pharmaceuticals Inc 肝細胞癌;胰腺腫瘤;卵巢腫瘤;癌癥 Phase I
LGR5 BNC-101 Dyax Corp 轉移性胰腺癌;結直腸腫瘤;轉移性胃腸道癌;轉移性乳腺癌;癌癥 Phase I
LGR5/LGR4(bispecific) BNC-102 Bionomics Ltd 實體瘤 Preclinical
PTGDR2 anti-CRTh2 antibody Genentech asthma Preclinical
RSPO3 洛曼妥珠單抗 rosmantuzumab OncoMed Pharmaceuticals Inc 轉移性結直腸癌;癌癥 Phase I

GPCR作為一類重要的藥物靶點分子,在藥物開發領域吸引著越來越多的關注,特別是在單抗藥物開發領域。現在已有越來越多的臨床藥物實驗拓展至靶向GPCR的抗體藥物中。人類對于GPCR在腫瘤學中生物性質的認識,尤其是腫瘤免疫方面,為GPCR的治療性抗體無論是作為單一療法還是聯合療法的應用提供了廣闊的前景。而新一代蛋白藥物開發策略的應用,如雙特異性抗體及抗體偶聯藥物等,更是為抗體藥物的應用開辟了一個嶄新的領域。


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