CCR8靶點(diǎn)的發(fā)光之旅

2020年9月1日，吉利德Gilead宣布以8.05億美元從Jounce Therapeutics獲得CCR8靶向抗體JTX-1811的合作開(kāi)發(fā)權(quán)。正因這場(chǎng)不菲協(xié)議的達(dá)成，Jounce估價(jià)飆升了70%。與此同時(shí)，CCR8正式步入人們視野。

2020年9月2日，上海和鉑醫(yī)藥公司在第16屆蛋白質(zhì)工程峰會(huì)（PEGS）以口頭匯報(bào)的形式，展示其針對(duì)CCR8靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的單克隆抗體HBM1022，預(yù)期將于2022年提交HBM1022的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）申請(qǐng)；

2021年2月，Vaccinex宣布Surface Oncology獲得CCR8抗體（SRF114）開(kāi)發(fā)的權(quán)益，當(dāng)月，Surface Oncology的股價(jià)大幅上漲。目前，Surface Oncology市值達(dá)33億美元；

2021年2月，安進(jìn)Amgen以19億美元收購(gòu)Five Prime，以擴(kuò)大腫瘤產(chǎn)品管線，F(xiàn)ive Prime的產(chǎn)品就包括CCR8單抗FPA157，預(yù)計(jì)將在2022年上半年提交IND；

2021年5月，Bristol-Myers Squibb（BMS），啟動(dòng)了一項(xiàng)CCR8靶向單克隆抗體BMS-986340的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估其與O類藥物聯(lián)合治療多種實(shí)體腫瘤的療效；

2021年8月，南京艾美斐醫(yī)藥宣布，自主研發(fā)的靶向CCR8小分子抑制劑（IPG7236）的IND獲得FDA批準(zhǔn)。今年9月，艾美斐醫(yī)藥完成1億元A+輪融資，將用于IPG7236的I期臨床試驗(yàn)的開(kāi)展和商業(yè)化準(zhǔn)備；

有理由相信，國(guó)內(nèi)外生物制藥公司對(duì)CCR8的關(guān)注將持續(xù)上升。

CCR8靶點(diǎn)簡(jiǎn)介

CCR8是趨化因子受體亞家族的成員之一，屬于G蛋白偶聯(lián)受體。人CCL1是CCR8的主要配體，其它配體有CCL8、CCL16和CCL18。CCR8在腫瘤浸潤(rùn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）上特異性表達(dá)，在Th2細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞也均有表達(dá)；然而在外周血Treg或正常組織上基本不表達(dá)。CCR8的主要作用是參與Tregs和Th2細(xì)胞向炎癥和腫瘤部位的募集。大量研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的CCR8與多種癌癥相關(guān)，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性腦癌、轉(zhuǎn)移性肝癌，尤其是在乳腺癌分離的Tregs細(xì)胞上，所以近幾年研究人員的目光開(kāi)始聚集在CCR8身上。

CCR8+Tregs在TME中的浸潤(rùn)機(jī)制

在解釋該機(jī)制前，我們先了解一個(gè)概念，什么是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）？Tregs是一種特殊的CD4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞亞群，具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制過(guò)度和不受控制的免疫反應(yīng)。最重要的是，Tregs通過(guò)抑制攻擊腫瘤的免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)，在腫瘤免疫逃避中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

具體看看CCR8+Tregs是如何在TME是發(fā)揮作用的，如圖1，腫瘤干細(xì)胞CAF和TAM分泌CCL1到TME中，與多種細(xì)胞上的CCR8結(jié)合并激活CCR8。CCR8-CCL1軸的作用主要包括：1. CCL1結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的CCR8，引起腫瘤細(xì)胞增殖，遷移和抗細(xì)胞凋亡；2. CCL1結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞上的CCR8，促血管生成以及腫瘤生長(zhǎng)；3. CCL1結(jié)合CD4+T細(xì)胞上的CCR8，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Tregs，再募集Tregs；4. CCL1結(jié)合Tregs上的CCR8，Tregs向炎癥或腫瘤部位募集。

圖1. CCR8-CCL1軸的作用

CCR8-CCL1軸不僅將CCR8+Tregs招募到TME中，如圖2，CCR8-CCL1還可誘導(dǎo)對(duì)Tregs抑制至關(guān)重要的FOXP3和CD39，以及IL-10的上調(diào)，這將增強(qiáng)Treg的免疫抑制活性。研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織中的Tregs相比，CCR8在人類乳腺癌的腫瘤浸潤(rùn)性Tregs中顯著上調(diào)，表明CCR8是TME中Tregs上的一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)，而不會(huì)引起系統(tǒng)性自身免疫。因此，以CCR8為靶點(diǎn)的抗體，清除腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞，將改善TME的免疫功能。

圖2. CCR8+Tregs在TME中的浸潤(rùn)機(jī)制

CCR8靶點(diǎn)在研項(xiàng)目

截止目前，可查到信息的CCR8靶點(diǎn)在研項(xiàng)目有6個(gè)，這跟其研究尚在早期有關(guān)。國(guó)外藥企有吉利德、BMS、Five Prime（已被安進(jìn)Amgen收購(gòu)）；國(guó)內(nèi)，和鉑醫(yī)藥和艾美斐生物醫(yī)藥已開(kāi)始布局。此外，通過(guò)專利檢索得到，國(guó)內(nèi)一家普米斯生物關(guān)于CCR8已申請(qǐng)CCR8單抗和CCR8xCTLA-4雙抗2個(gè)專利。不難看出，CRR8將一個(gè)極具潛力的免疫治療靶點(diǎn)，未來(lái)我們或?qū)⒖吹礁嗟腃CR8單抗或雙抗的藥企玩家。

數(shù)據(jù)來(lái)源藥渡

為鼎力協(xié)助各藥企在CCR8靶點(diǎn)上的研發(fā)，華美科賽博推出CCR8活性蛋白產(chǎn)品，歡迎聯(lián)系我們。

Recombinant Human CCR8-VLPs 活性蛋白實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證數(shù)據(jù)

● 經(jīng)WB驗(yàn)證蛋白特異性

CSB-MP004847HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.

CSB-MP004847HU is detected by Anti-CCR8 recombinant Antibody

● 功能性ELISA驗(yàn)證高活性

Immobilized human CCR8 at 5 μg/ml can bind Anti-CCR8 recombinant Antibody. The EC₅₀ is 11.13-17.29 ng/mL.

● 經(jīng)TEM驗(yàn)證蛋白正確組裝

The VLP-like structures of CCR8 has been confirmed by TEM.