C5AR1：補體系統(tǒng)潛力分子，有望助力新型冠狀病毒（COVID-19）治療！
日期：2021-11-19 13:13:27
當前，新型冠狀病毒（COVID-19）肺炎在全球的形式依然不容樂觀，COVID-19的防范和治療手段，已成為學術(shù)界和藥界科學家們的研究重點。除了熱門的COVID-19中和抗體的治療研究，大量的臨床數(shù)據(jù)已證明，COVID-19患者往往伴隨補體系統(tǒng)的過度激活，從而誘發(fā)細胞因子風暴，接連導致呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），或更為嚴重的多器官衰竭。既然補體系統(tǒng)過度激活是COVID-19后續(xù)一系列癥狀的誘因，那么是否可以有針對性的干預補體系統(tǒng)分子，開發(fā)新的治療策略呢？
2020年7月，科研頂級期刊《Nature》雜志所發(fā)表的文章“Association of COVID-19 inflammation with activation of the C5a-C5aR1 axis”揭示了新冠肺炎與激活C5a-C5AR1軸的關(guān)聯(lián)性。研究證明，通過抑制C5a-C5AR1來抑制補體活性，有助于在病毒感染狀態(tài)下，幫助免疫系統(tǒng)恢復正常功能，更好的發(fā)揮機體自身的抗病毒機制。為此，科學家們針對補體系統(tǒng)中的主要效應分子做了大量的研究。C5AR1作為C5a的受體，多款基于C5AR1的靶向藥已處于臨床階段，受到行業(yè)青睞。
什么是補體系統(tǒng)？
在介紹C5AR1靶點之前，我們先了解下補體系統(tǒng)。補體是由30余種可溶性蛋白、膜結(jié)合性蛋白和補體受體組成的多分子系統(tǒng)，故稱為補體系統(tǒng)。補體作為機體天然免疫中的重要成分，當參與防衛(wèi)時，會迅速產(chǎn)生大量的補體前體蛋白來響應和檢測威脅，對消除外來抗原的侵害，維護機體內(nèi)環(huán)境的平衡具有重要作用。但因為某些情形，補體異常表達時，就會引起疾病損傷。所以說，一方面補體可參與對抗感染的防御機制，另一方面又是免疫病理過程中引起組織損傷、炎癥反應和過敏反應的介導物。然而近年來，科學研究越來越深入地揭露了補體系統(tǒng)在多種疾?。ɡ缪苎?、狼瘡性腎炎、癌癥、視網(wǎng)膜疾病等）中發(fā)揮的促進作用。靶向補體系統(tǒng)的組分進行藥物開發(fā)，也成為了治療相關(guān)疾病的新思路。
而針對新冠肺炎，當病毒感染人體后，并不是病毒本身的威力。如前所述，因為COVID-19感染后，可過度激活補體系統(tǒng)，導致細胞因子風暴聯(lián)級反應，從而引起多器官衰竭（COVID-19是如何誘發(fā)細胞因子風暴的呢？點擊查看以往文章）。
C5AR1靶點簡介
C5AR1（C5a過敏毒素趨化受體，C5a-R或CD88）是一種經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)受體。C5AR1又稱為補體片段C5a受體，在先天性免疫反應中起著關(guān)鍵作用。作為補體系統(tǒng)的一部分，補體通路產(chǎn)生的補體C5a分子與其受體C5AR1結(jié)合，激活C5AR1-C5a軸。C5AR1與C5a互相作用，進而發(fā)揮促炎作用。C5AR1主要在粒細胞、單核細胞、樹突狀細胞和多種腫瘤組織中的MDSCs（骨髓源性抑制細胞）上表達。大量研究表明，靶向此過程可治療多種相關(guān)疾病，包括慢性腎臟疾病，心血管疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及癌癥等。更重要的是，Nature報道的一項研究證實，重癥COVID-19與全身炎癥反應相關(guān)，患者機體出現(xiàn)炎癥和凝血，并伴隨肺和腎臟損傷。這項研究提供了COVID-19重要的生物標記物和潛在治療方法。尤其是針對正在進行的補體抑制劑治療COVID-19的研究，提供了一個新治療靶點。
C5AR1-C5a在COVID-19中的作用機制
在人體中，C5AR1與C5a結(jié)合引發(fā)炎癥信號。不正常的補體激活導致過量C5AR1-C5a信號，進而引發(fā)機體的自我攻擊和過度反應，這是許多自身炎癥性疾病的起因。在危重新冠發(fā)生的患者中，科學家發(fā)現(xiàn)，補體C5AR1-C5aR軸激活后，可以募集并激活肺臟中性粒細胞和單核細胞，參與ARDS發(fā)生。研究指出，可溶性C5a的增加與COVID-19嚴重程度成正比；同時，外周血和肺中髓系來源細胞C5AR1表達增高，這提示C5AR1-C5aR軸可能參與了ARDS發(fā)生。
如圖1所示，C5AR1-C5a參與COVID-19的模型表明，SARS-CoV-2通過與位于II型肺泡細胞上的ACE2受體結(jié)合，進入人類氣道上皮細胞。左半圖，在非嚴重的COVID-19中，由于免疫系統(tǒng)的有效作用，感染仍然局限于上皮細胞，C5AR1-C5a結(jié)合，招募骨髓細胞，但未引發(fā)炎癥風暴；右半圖，在嚴重的COVID-19中，SARS-CoV-2發(fā)生免疫逃逸，穿過上皮細胞并感染內(nèi)皮細胞，C5AR1-C5a結(jié)合，招募的骨髓細胞和內(nèi)皮細胞釋放大量的炎癥細胞因子，誘導COVID-19相關(guān)的細胞因子風暴和內(nèi)皮炎相關(guān)的微血栓形成，進而引發(fā)急性呼吸衰竭為特征的暴發(fā)性疾病。因此，阻斷C5AR1-C5aR軸將可限制受損器官中的髓樣細胞浸潤，并預防與COVID-19患者ARDS相關(guān)的嚴重肺部炎癥和內(nèi)皮炎。
圖1. C5AR1-C5a參與COVID-19調(diào)控
C5AR1靶點在研項目
2021年10月8日，Chemocentryx公司的首個靶向C5AR1的藥物上市（Avacopan），用于中性粒細胞胞漿自身抗體相關(guān)血管炎和肉芽腫治療。國內(nèi)，上海天境生物科技的TJ-210001（MOR044254），用于實體瘤治療，處于臨床一期。在COVID-19治療方面，C5AR1臨床藥物研發(fā)并不容易，尚未有轉(zhuǎn)化為臨床益處的藥物，但值得期待。
補體藥物近年來備受業(yè)界關(guān)注，Chemocentryx公司的C5AR1小分子抑制劑獲FDA批準上市后，Chemocentryx的股價也直接翻倍，市值達到27億美元。目前，補體系統(tǒng)家族內(nèi)的4個靶點C5a、C3、C5和C5AR1均展開了針對新冠肺炎的相關(guān)研究。而C5a-C5AR1軸在COVID-19發(fā)病中的突出作用，對于新冠病毒肺炎的治療和藥物開發(fā)提供了重要思路。靶向C5a/C5AR1已經(jīng)在一些補體驅(qū)動的炎癥性疾病中得到臨床試驗支持的科學證據(jù)。目前，在新型冠狀病毒的治療方面，靶向C5AR1的臨床研究值得深入展開?；贑5AR1的靶點藥物研發(fā)，有望為解決高價值但存在巨大困難的藥研目標提供獨特的機會。
為鼎力協(xié)助各藥企在C5AR1靶點上的研發(fā)，華美科賽博推出C5AR1活性蛋白產(chǎn)品，歡迎聯(lián)系我們。
Recombinant Human C5AR1-VLPs 活性蛋白實驗驗證數(shù)據(jù)
● High Specificity Validated by Western blot (WB).
● Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA.
參考文獻：
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