蜱傳腦炎病毒
蜱媒性腦炎病毒（TBEV）是一種小型、通過(guò)蜱蟲傳播的、單股正鏈RNA病毒，屬于黃病毒科（Flaviviridae）中黃病毒屬（Flavivirus）的一員。奧地利醫(yī)生H. Schneider于1931年首次詳細(xì)描述了蜱媒性腦炎（TBE）[1]。1937年，由Zilber領(lǐng)導(dǎo)的俄羅斯遠(yuǎn)東考察隊(duì)首次從人體、小鼠和全溝血蜱中分離出TBE的致病因子 [2]。并且他們確認(rèn)全溝血蜱可能是傳播媒介。Gallia及其同事在1948年從捷克斯洛伐克的人體和瘧原蟲中分離出第一個(gè)歐洲病毒 [3]。隨后，該病毒在許多其他歐洲國(guó)家以及中國(guó)北方和日本北部被發(fā)現(xiàn)。
結(jié)構(gòu)
TBEV是一種直徑約50nm的二十面體脂質(zhì)包膜RNA病毒。病毒RNA和殼蛋白（C蛋白）形成被脂質(zhì)包膜包圍的核衣殼（N）。兩種病毒編碼的表面蛋白，C蛋白和膜蛋白（M蛋白），以C-端錨定在包膜（E）上。在不成熟的病毒顆粒中，prM（M的前體形式）和E形成異二聚體，突出在病毒顆粒表面。而成熟的病毒顆粒由于小蛋白M和蛋白E形成同二聚體，相對(duì)光滑。
病毒基因組是一個(gè)正鏈RNA，長(zhǎng)度約為11 kb。該RNA帶有帽結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)聚A尾巴，這使它在黃病毒中獨(dú)具特色。RNA包含未翻譯區(qū)（5'-3' UTRs），在其中有一個(gè)大的開(kāi)放閱讀框（ORF），編碼一個(gè)合成三種結(jié)構(gòu)蛋白（E、C和PrM [膜蛋白的前體]）和七種非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5）的單蛋白多肽。這三種結(jié)構(gòu)蛋白組裝成病毒顆粒。非結(jié)構(gòu)蛋白參與病毒的復(fù)制和包裝以及干擾宿主途徑。
圖1. TBEV多蛋白及其裂解產(chǎn)物的示意圖
*此圖表來(lái)源于發(fā)表在Viruses上的出版物 [4]
分類
蜱媒性腦炎病毒有三個(gè)主要亞型：遠(yuǎn)東亞型TBEV-FE/基因型1，中歐（西方）亞型TBEV-Eu/基因型2，以及俄羅斯西伯利亞亞型TBEV-Sib/基因型3（春夏季腦炎）[5]。它們?cè)诨蛏厦芮邢嚓P(guān)，氨基酸序列差異約為5%-6%。此外，還發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)額外的基因型4和5，來(lái)自伊爾庫(kù)茨克。TBEV-Eu由Ixodes ricinus（羊蜱）傳播，而TBEV-Sib和TBEV-FE的傳播媒介是全溝血蜱（針葉林蜱）。每個(gè)基因型分布在其特定的地區(qū)，擁有絕對(duì)的物種優(yōu)勢(shì)。
盡管這三個(gè)亞型在基因上有明顯的相似性，但各個(gè)亞型引起的疾病與其他亞型引起的疾病并不相同。
相關(guān)產(chǎn)品
| Uniprot No. | 物種 | 產(chǎn)品名稱 |
|---|---|---|
| A0A075TBC5 | TBEV | Recombinant Tick-borne encephalitis virus Genome polyprotein, partial |
| P07720 | TBEV-FE/genotype 1 subtype (strain Sofjin) (SOFV) (Sofjin virus) | Recombinant Tick-borne encephalitis virus Far Eastern subtype Genome polyprotein, partial |
| P14336 | TBEV-Eu/genotype 2 subtype (strain Neudoerfl) (NEUV) (Neudoerfl virus) | Recombinant Tick-borne encephalitis virus European subtype Genome polyprotein, partial |
疾病和癥狀
許多宿主，如反芻動(dòng)物、食肉動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物和鳥類，都是TBEV的受害者，并為病毒傳播到人類提供了一個(gè)儲(chǔ)庫(kù) [6]。TBEV是蜱媒性腦炎(TBE)的重要致病因子，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。TBE在成人中比兒童更常見(jiàn)，主要限制在歐洲和東北亞地區(qū)。
TBEV感染的進(jìn)展可分為三個(gè)階段。被蜱蟲叮咬后，TBEV在體內(nèi)潛伏約8天。五天后，感染者進(jìn)入疾病過(guò)程的第一階段，也稱為敗血癥，此時(shí)人們具有傳染性。大多數(shù)患者在此階段沒(méi)有癥狀，少數(shù)人會(huì)出現(xiàn)類似流感的癥狀，如頭痛、發(fā)熱、疲勞和肌肉關(guān)節(jié)疼痛。有癥狀的患者通常在7天后恢復(fù)。約10%的有癥狀病例將在幾天或幾個(gè)月后惡化為第二階段，出現(xiàn)腦炎或腦膜炎，導(dǎo)致嚴(yán)重頭痛、對(duì)光敏感、頭暈、注意力不集中、言語(yǔ)和行走問(wèn)題。患者年齡越大，疾病可能越嚴(yán)重。該病毒很少會(huì)導(dǎo)致四肢癱瘓，甚至死亡。
蜱媒性腦炎爆發(fā)
每年在歐洲和俄羅斯報(bào)告大約10000-13000例的TBE(腦膜炎、腦炎或腦膜腦炎) [7]。TBEV亞型決定了致死率。TBEV-Eu感染的病例死亡率為1-2%，死亡發(fā)生在神經(jīng)癥狀發(fā)作后的5-7天內(nèi) [6]。TBEV-Eu與多達(dá)10%的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥相關(guān)。而TBEV-FE引起的疾病更為嚴(yán)重，具有較高的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥風(fēng)險(xiǎn)和5-20%的致死率 [7]。10-20%的感染者會(huì)患有長(zhǎng)期或永久的神經(jīng)精神障礙 [8]。
1951年，斯洛伐克東部城市Roznava爆發(fā)了一次TBE流行，660人感染，其中271人住院。這導(dǎo)致了通過(guò)食物傳播TBE的序幕。感染源是受污染的山羊奶，其中摻雜有當(dāng)?shù)厝槠穲?chǎng)的未巴氏殺菌牛奶。在1997-2008年間，捷克共和國(guó)報(bào)告了總共7288例TBE病例 [9]。其中0.9%的TBE病例是食源性的，其中大部分受到未巴氏殺菌山羊奶的影響。家庭爆發(fā)也有所發(fā)現(xiàn)。在2017年，歐洲報(bào)告了3079例TBE病例，其中包括9例相關(guān)死亡病例。
傳播途徑
蜱蟲的TBEV感染率在0.1%至5%之間，通常遠(yuǎn)低于萊姆病螺旋體感染率。TBEV有三種傳播途徑。
● 蜱蟲叮咬傳播：
TBEV主要通過(guò)被感染蜱蟲叮咬傳播，特別是Ixodidae家族的硬蜱蟲。TBE最常見(jiàn)于農(nóng)村地區(qū)，蜱蟲活躍的時(shí)間為4月至11月。
● 食源性傳播：
食用宰殺病毒帶原家畜的生乳制品也偶爾會(huì)引起TBEV的消化傳播 [10]。TBE通過(guò)食物傳播首次在1954年的捷克斯洛伐克報(bào)告。在20世紀(jì)50年代，乳品傳播在捷克共和國(guó)很常見(jiàn)，導(dǎo)致的疾病被稱為“雙相性乳熱” [11]。
● 人際傳播：
沒(méi)有直接的人際傳播。然而，也報(bào)道了通過(guò)母乳喂養(yǎng)、輸血和固體器官移植進(jìn)行的人際傳播。胎兒可以從感染的母親體內(nèi)垂直獲取病毒。
診斷
TBE的確診需要至少滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生腦膜炎、腦膜腦炎或腦脊髓炎的臨床癥狀，腦脊液中白細(xì)胞數(shù)高達(dá)5×106個(gè)細(xì)胞/L，以及具體的TBEV IgM和IgG抗體或IgG抗體升高的存在。盡管感受度和特異度較低，但對(duì)大腦和脊髓進(jìn)行成像也可以幫助進(jìn)行鑒別診斷。
治療和預(yù)防
目前沒(méi)有特定的抗病毒治療方法可用于TBE。通過(guò)接種疫苗可以大大減少感染TBEV的風(fēng)險(xiǎn)，這是一種有效的保護(hù)措施。避免前往TBE流行地區(qū)的國(guó)家或地區(qū)。如果必須前往這些地區(qū)，應(yīng)該穿著適當(dāng)?shù)囊挛铮ㄩL(zhǎng)褲和封閉鞋，以防止蜱蟲吸附在皮膚上。觀察是否有蜱蟲附著在皮膚上，并盡快去除附著的蜱蟲。在這些地區(qū)也應(yīng)避免食用未巴氏殺菌的乳制品。
參考文獻(xiàn)：
[1] Schneider H. über epidemische acute meningitis serosa [J]. Wiener Klinische Wochenschrift. 1931;44:350–352.
[2] Zilber LA. Spring-summer tick-borne encephalitis [J]. Arkhiv Biol Nauk. 1939;56:255–261.
[3] Gallia F, Rampas J, et al. Laboratori infekce encefalitickym virem (in Czech). Casopis Lékaru Ceskych. 1949;88:224–229.
[4] Pulkkinen LIA, Butcher SJ, et al. Tick-Borne Encephalitis Virus: A Structural View [J]. Viruses. 2018;10(7):350. Published 2018 Jun 28.
[5] Mansfield KL, Johnson N, et al. Tick‐borne encephalitis virus – A review of an emerging zoonosis. Journal of General Virology [J]. 2009;90:1781–1794.
[6] Kaiser, R. Tick-borne encephalitis [J]. Infect. Dis. Clin. North Am. 22, 561–575 (2008).
[7] Suss, J. Tick-borne encephalitis in Europe and beyond—the epidemiological situation as of 2007 [J]. Eur. Surveill. 13, 2–9 (2008).
[8] Kaiser, R. Tick-borne encephalitis: clinical findings and prognosis in adults [J]. Wien. Med. Wochenschr. 162, 239–243 (2012).
[9] Kríz B, Benes C, et al. Alimentary transmission of tick-borne encephalitis in the Czech Republic (1997-2008) [J]. Epidemiol Mikrobiol Imunol. 2009;58(2):98-103.
[10] Dorko E, Hockicko J, et al. Milk outbreaks of tick-borne encephalitis in Slovakia, 2012–2016 [J]. Cent Eur J Public Health. 2018;26 Suppl:S47–50.
[11] Gresikova M, Rehacek J. Isolierung des Zeckenenzephalitisvirus aus Blut und Milch von Haustieren (Schaf und Kuh) nach Infektion durch Zecken der Gattung Ixodes ricinus L. [Isolation of the tick encephalitis virus from blood ad milk of domestic animals (sheep and cow) after infection by ticks of the family Ixodes ricinus L.]. Arch Gesamte Virusforsch. 1959;9(3):360-4.
