COVID-19細胞因子風暴
日期：2020-03-02 15:29:36
2019年12月以來，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）在武漢感染流行并迅速蔓延全國各地，引發全民的高度重視。1月24日，《柳葉刀》發表的SARS-CoV-2感染病例首批臨床數據報告指出，在危重病人中可見細胞因子風暴發生。至此，細胞因子風暴又重新上了熱搜。其實早在2003年SARS席卷中國時，廣大科研工作者就一致認為細胞因子風暴就是導致許多患者死亡的直接原因。那么細胞因子風暴究竟是什么？與新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）又有什么關系？
什么是COVID-19細胞因子風暴？
在回答這個問題之前，我們先來解釋一下什么是細胞因子風暴。細胞因子風暴（cytokine storm）是指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和 IL-8等迅速大量產生的現象，它是引起急性呼吸窘迫綜合癥(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和多器官衰竭的重要原因。
細胞因子風暴一旦出現，由于細胞因子的過度分泌，病變部位血管通透性會增大。這一方面會導致病變部位的病原體更易進入血管，另一方面也會加速血管中液體的外滲，從而破壞組織。最終導致身體出現多器官系統的損傷和一系列病理過程，如高熱、肺炎、休克和呼吸衰竭等，如果救治不及時，常會造成病人死亡。COVID-19發病過程中（尤其是危重病人）會出現的許多癥狀和相關病理過程，都是細胞因子和細胞因子風暴引發的。
了解了什么是細胞因子風暴，COVID-19細胞因子風暴就好懂了。COVID-19細胞因子風暴指的就是由COVID-19引發的細胞因子風暴，因為不同致病因子引發細胞因子風暴的機制并不相同，接下來，我們簡略說明下COVID-19引發細胞因子風暴的機制。
COVID-19是如何導致細胞因子風暴發生的？
冠狀病毒屬于冠狀病毒科，是一類有包膜的正鏈RNA病毒。人類冠狀病毒（hCoV）可分為低致病性和高致病性冠狀病毒。低致病性hCoV（例如HCoV-229E, HCoVOC43，HCoV-NL63，和HCoV-HKU）感染上呼吸道，并引起輕度、感冒樣呼吸道疾病。相比之下，高致病性hCoV（例如SARA-CoV、MERS-CoV以及這次的SARS-CoV-2）主要感染下呼吸道并引起致命性肺炎。
研究表明，SARS-CoV-2通過血管緊張素轉化酶2（ACE2）進入細胞，因此高表達ACE2的肺組織成為了SARS-CoV-2主要入侵對象。病毒通過受體介導的內吞作用進入肺部后大量增殖，利用出芽或誘導細胞程序性死亡等方式釋放出更多的病毒粒子。釋放出的病毒被機體免疫細胞上的模式識別受體識別后，通過一系列信號轉導，釋放大量細胞因子從而激活更多的免疫細胞來參與病毒的清除，以至于越來越多的免疫細胞和細胞因子聚集。一旦形成細胞因子風暴，免疫系統不一定能殺死病毒，但是肯定會殺死大量肺的正常細胞，嚴重破壞肺的換氣功能，患者會呼吸衰竭，直至缺氧死亡。
除了肺部，ACE2在人體中還高表達于血管內皮細胞、心臟、腎臟、肝臟、消化道等器官，所有表達ACE2的組織器官都可能是新型冠狀病毒與免疫細胞的戰場。病毒攻擊消化道，會使患者腹瀉、惡心，還會造成糞-口傳播。攻擊腎臟，患者表現為蛋白尿、血肌酐升高等腎功能不全癥狀，因此住院患者應注意檢測腎功能，盡早保護腎臟功能。
COVID-19細胞因子風暴相關的細胞因子
曹教授于20201月24日在《柳葉刀》雜志上在線發表了一篇武漢大學中南醫院41名新型冠狀肺炎的回顧性研究，在該研究中，重癥患者相比輕癥患者，血漿多種促炎因子（IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、 MCP1、MIP1A、TNFα）表達水平明顯更高，而這些炎性指標提示重癥患者發生了細胞因子風暴。
前面已經提到，細胞因子風暴早在2003年SARS就受到了廣泛關注。盡管SARS-CoV-2是2019年在人體中發現的冠狀病毒新毒株，但它與2003年的SARS冠狀病毒（SARS CoV）均屬于冠狀病毒的β屬。SARS-CoV-2與2003年"非典"SARS CoV比對，有約70%序列相似性，與MERS CoV有40%的序列相似性。雖然目前關于SARS-CoV-2的研究并不明了，不過我們可以參考SARS CoV和MERS CoV。SARS相關的細胞因子風暴主要與IL1B、IL6、IL12、IFNγ、IP10 以及MCP1相關，MERS冠狀病毒引起的細胞因子風暴主要與IFNγ、TNFα、IL15 和IL17相關。
而目前關于細胞因子風暴的診斷檢測主要還是依賴檢測血液中的炎性因子有無升高。因為一般不同病毒引發細胞因子風暴的機制并不完全一樣，所以會引起不同的細胞因子變化。
相關ELISA產品列表
華美生物一直密切關注COVID-19研究進展，也一直是廣大科研工作者的合作伙伴，在這里我們整理了新冠病毒相關細胞因子風暴檢測試劑盒：
| Target | Product Name | Code | Sample Types | Detection Range |
| IFNγ | Human IFN-γ ELISA KIT | CSB-E04577h | serum, cell culture supernates, urine, tissue homogenates, cerebrospinal fluid (CSF) | 6.25 pg/mL-400 pg/mL |
| IL10 | Human IL-10 ELISA KIT | CSB-E04593h | serum, urine, cell culture supernates, ascitic fluid, cerebrospinal fluid (CSF), saliva | 12.5 pg/mL-800 pg/mL |
| IL12A | Human IL12A ELISA KIT | CSB-EL011586HU | serum, plasma, cell culture supernates | 15.6 pg/mL-1000 pg/mL |
| IL15 | Human IL-15 ELISA KIT | CSB-E04603h | serum, plasma, tissue homogenates, cell culture supernates | 3.12 pg/mL-200 pg/mL |
| IL17A | Human IL-17A/IL-17 ELISA KIT | CSB-E12819h | serum, urine, cell culture supernates, tissue homogenates | 6.25 pg/mL-400 pg/mL |
| IL1B | Human IL-1β ELISA KIT | CSB-E08053h | serum, cell culture supernates, urine, cerebrospinal fluid (CSF) | 125 pg/mL-8000 pg/mL |
| IL2 | Human IL-2 ELISA KIT | CSB-E04626h | serum, plasma, tissue homogenates | 3.12 pg/mL-200 pg/mL |
| IL6 | Human IL-6 ELISA KIT | CSB-E04638h | serum, plasma, cell culture supernates, tissue homogenates, urine | 7.8 pg/mL-500 pg/mL |
| IL7 | Human IL-7 ELISA KIT | CSB-E14032h | serum, plasma, cell culture supernates, tissue homogenates, urine | 0.78 pg/mL-50 pg/mL |
| IP10 | Human IP-10 ELISA KIT | CSB-E08181h | serum, plasma, tissue homogenates | 31.25 pg/mL-2000 pg/mL |
| MCP1 | Human MCP-1/MCAF ELISA KIT | CSB-E04655h | serum, plasma, urine, saliva, cerebrospinal fluid (CSF), ascitic fluid, cell culture supernates, tissue homogenates | 31.25 pg/mL-2000 pg/mL |
| MIP1A | Human MIP-1α ELISA KIT | CSB-E04662h | serum, plasma, tissue homogenates | 3.12 pg/mL-200 pg/mL |
| TNFα | Human TNF-α ELISA KIT | CSB-E04740h | serum, plasma, cell culture supernates, tissue homogenates, cell lysates | 7.8 pg/mL-500 pg/mL |
COVID-19細胞因子風暴的治療
為避免新冠疫情惡化，目前臨床上對于感染誘發的細胞因子風暴尚無特異性治療手段，對細胞因子風暴的治療關鍵還是是早發現、早治療。一般采用給予抗感染藥物、糖皮質激素、營養支持、人工通氣輔助等非特異性聯合治療措施。
針對新型冠狀病毒的特效藥仍在臨床試驗中，比如近段時間報道最多的瑞德西韋，但是臨床試驗仍需數月才有結果，現在臨床醫生用的最多的抗病毒藥物仍是奧司他韋（一種治療流感的經典藥物）。
靶向治療，如應用單克隆抗體、核酸適配體或特異的重組蛋白等措施，是未來的治療方向。這其中被寄予厚望的是IL-6受體拮抗劑托珠單抗。中國臨床試驗注冊中心官網已經登記了一項前瞻性的多中心的隨機對照研究（ChiCTR2000029765），評估托珠單抗治療新型冠狀肺炎的療效和安全性。該試驗計劃入組184例普通型新型冠狀病毒肺炎（含重癥高危因素）及重型新型冠狀病毒肺炎患者，預計5月份完成。
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