1. 艾滋病的歷史

1981年，首次在美國發(fā)現(xiàn)了人類免疫缺陷病毒。

自從發(fā)現(xiàn)HIV以來，人類免疫缺陷病毒的基因組和蛋白質(zhì)一直是廣泛研究的對(duì)象^[1][2]。早在1985年，HIV基因組的序列就已經(jīng)被報(bào)道^[3][4][5]。

2. HIV的分類

獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）的國際疾病分類-10（ICD-10）編碼為B24.x01。已經(jīng)確定了兩種類型的HIV：HIV-1和HIV-2。HIV-1和HIV-2之間存在差異，它們的核酸序列僅有40％的同源性。

● HIV-1：高毒性，高傳染性，是全球大多數(shù)HIV感染的原因。HIV-1是病毒的最常見的致病株。

● HIV-2：低毒性，低傳染性。HIV-2的傳播能力相對(duì)較差，主要限于西非地區(qū)。

HIV-1起源于黑猩猩，而HIV-2起源于白領(lǐng)芒巴樹葉猴^[6]。

2.1 HIV-1的分類

它分為四個(gè)類型：M組、N組、O組和P組。

● M組

“M”代表“major”，是HIV最常見的類型，超過90％的HIV/AIDS病例源于感染HIV-1的M組。M組進(jìn)一步細(xì)分為分支，稱為亞型。詳見表1。

表1. M組各亞型及主要分布

還有一種“循環(huán)重組形式”，CRFs源自不同亞型病毒之間的重組。例如，CRF12_BF是B亞型和F亞型之間的重組。

● N組

這是一種HIV-1變異體，于1998年從一名喀麥隆婦女身上分離出來，她死于艾滋病。

● O組

O（“外來者”）組在非洲中部以西地區(qū)以外的地區(qū)通常不常見。據(jù)報(bào)道，喀麥隆是這種亞型最常見的地方。

● P組

2009年，它從法國的一名喀麥隆婦女身上分離出來。報(bào)告該序列的科學(xué)家將其歸入了提議的P組，“等待進(jìn)一步的人類病例鑒定”。

3. HIV流行病

絕大多數(shù)HIV感染者生活在低收入和中等收入國家。非洲擁有全球最多的HIV/AIDS感染者，尤其是南部非洲地區(qū)。南亞和東南亞是繼撒哈拉以南非洲之后受影響最嚴(yán)重的地區(qū)。HIV風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境的發(fā)展^[7]受到了各個(gè)背景中特定的社會(huì)結(jié)構(gòu)、經(jīng)濟(jì)和政治因素的影響。

圖2. 各地區(qū)艾滋病毒新感染病例（所有年齡）

HIV疫情：截至2016年底，全球約有3,670萬人生活在HIV感染狀態(tài)下，其中210萬人是兒童（15歲以下）。2017年，東部和南部非洲有1960萬人生活在HIV感染狀態(tài)下，西部和中部非洲有610萬人，亞洲和太平洋地區(qū)有520萬人，西部和中部歐洲以及北美地區(qū)有220萬人，拉丁美洲有180萬人，東歐和中亞地區(qū)有140萬人，中東和北非有220萬人生活在HIV感染狀態(tài)下。

圖3. 2010-2017年艾滋病毒感染新趨勢

艾滋病方面的突破：自2010年以來，艾滋病相關(guān)死亡人數(shù)的百分比變化下降了34%，艾滋病毒新感染人數(shù)的百分比變化下降了18%。

圖4. 艾滋病毒新感染和艾滋病相關(guān)死亡趨勢

更詳細(xì)的數(shù)據(jù)可以在聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署網(wǎng)站上找到：http://aidsinfo.unaids.org./

目前，國際社會(huì)對(duì)艾滋病的響應(yīng)是前所未有的，因?yàn)橥度氲馁Y源超過了任何其他健康事業(yè)^[8]。這被稱為艾滋病的特殊性。

4. HIV結(jié)構(gòu)和基因組

4.1 HIV的形態(tài)結(jié)構(gòu)

人類免疫缺陷病毒直徑約為120納米，通常呈球形。它主要包括病毒包膜，以及蛋白質(zhì)gp120和gp41（跨膜蛋白質(zhì)）。向內(nèi)是由蛋白質(zhì)p17形成的球形基質(zhì)，以及由蛋白質(zhì)p24形成的半錐形殼體。殼體內(nèi)含有病毒RNA基因組、酶（反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶）以及來自宿主細(xì)胞的其他成分（如tRNAlys3，作為反轉(zhuǎn)錄的引物）。

圖5. HIV的結(jié)構(gòu)

4.2 HIV基因組

病毒基因組由兩個(gè)相同的正鏈RNA組成，每個(gè)約為9.2-9.8 kb。兩端都是長末端重復(fù)序列（LTR），包含控制原病毒表達(dá)的順式調(diào)控序列。已證明LTR具有啟動(dòng)子和增強(qiáng)子，并含有負(fù)調(diào)控區(qū)域。在LTR之間的序列編碼至少九種蛋白質(zhì)，可分為三類：結(jié)構(gòu)蛋白、調(diào)節(jié)蛋白和輔助蛋白。

結(jié)構(gòu)蛋白

• gag基因可以編碼聚合前體蛋白，被蛋白酶水解成P17和P24核蛋白。
• Pol基因編碼聚合酶前體蛋白，經(jīng)蛋白酶裁剪形成蛋白酶、整合酶、反轉(zhuǎn)錄酶和核糖核酸酶，這些都是病毒增殖所必需的[9]。
• env基因編碼前體蛋白，被糖基化成gp160、gp120和gp41。

調(diào)節(jié)蛋白

• TaT基因編碼的蛋白質(zhì)可以結(jié)合到LTR上，提高病毒的轉(zhuǎn)錄速率。
• Rev基因編碼一個(gè)順式激活因子，可以作用于env和gag中的順式作用抑制序列（Crs），增強(qiáng)gag和env基因的表達(dá)。

輔助調(diào)節(jié)蛋白

• Nef基因編碼蛋白質(zhì)P27，對(duì)HIV基因的表達(dá)具有負(fù)調(diào)控作用。
• Vif基因可能影響游離HIV的感染性、病毒顆粒的產(chǎn)生以及體內(nèi)傳播。
• VPU基因僅存在于HIV-1中，對(duì)于HIV的高效復(fù)制以及病毒顆粒的組裝和成熟是必不可少的。
• Vpr基因編碼的蛋白質(zhì)是一個(gè)弱轉(zhuǎn)錄激活因子，在體內(nèi)的復(fù)制周期中發(fā)揮作用。
• 與HIV-1相比，HIV-2基因中不含VPU基因，但具有一個(gè)尚未解釋的VPX基因。

5. 艾滋病的成因

5.1 感染源

HIV感染者是感染源。HIV已從血液、精液、陰道分泌物、乳汁等中分離出來。

HIV在體外存活能力極差，不耐高溫。因此，握手、擁抱、親吻、游泳、蚊蟲叮咬、共用餐具、咳嗽或打噴嚏、日常接觸等不會(huì)傳播。

5.2 HIV傳播

以下是三種主要的傳播方式^[10]：

● 性傳播

HIV存在于感染者的精液和陰道分泌物中。性行為可以輕易引起皮膚粘膜的微小損傷，病毒可以通過受損區(qū)域進(jìn)入血液。

● 血液傳播

人體接觸帶有HIV的血液或血液制品，靜脈注射藥物，以及移植感染者的組織和器官都有患上艾滋病的風(fēng)險(xiǎn)。

● 母嬰傳播

感染HIV的婦女可以在懷孕和分娩期間將病毒傳遞給胎兒。感染的婦女還可以通過母乳喂養(yǎng)將病毒傳遞給嬰兒。

圖6. 艾滋病傳播情況

圖7. 無艾滋病毒傳播

5.3 病原機(jī)制

眾所周知，艾滋病是由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的免疫缺陷性疾病。HIV選擇性侵入CD4分子，主要是T4淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等。

病因過程

細(xì)胞表面的CD4分子是HIV受體。HIV膜蛋白gp120與細(xì)胞膜上的CD4結(jié)合后，gp120的構(gòu)象發(fā)生變化，使gp41暴露出來。與此同時(shí)，gp120-CD4結(jié)合到目標(biāo)細(xì)胞表面的趨化因子CXCR4或CXCR5上，形成cd4-gp120-cxcr4 / CXCR5三分子復(fù)合物。 Gp41利用其疏水性質(zhì)介導(dǎo)病毒囊泡與細(xì)胞膜的融合。最終細(xì)胞被破壞。隨著時(shí)間的推移，HIV破壞了如此多的這些細(xì)胞，以至于身體無法抵抗感染和疾病，使人更容易受到其他感染或與感染相關(guān)的癌癥的侵害。

5.4 HIV感染的階段

HIV感染有三個(gè)階段：急性HIV感染階段；臨床潛伏期階段；艾滋病（獲得性免疫缺陷綜合癥）。

● 急性HIV感染階段

許多人（但并非全部）在感染后2至4周內(nèi)出現(xiàn)類似流感的癥狀。HIV癥狀包括發(fā)熱、腺體腫脹、喉嚨痛、艾滋病疹、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛，以及這個(gè)階段的頭痛。

● 臨床潛伏期階段

潛伏期是指病毒在人體中生存或發(fā)展而不引起癥狀的時(shí)間段。在臨床潛伏期階段，標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢測無法檢測到病毒。但在這個(gè)時(shí)期，人們?nèi)匀豢梢詫IV傳給其他人。平均臨床潛伏期約為10年。

● 艾滋病（獲得性免疫缺陷綜合癥）

艾滋病是HIV感染的最嚴(yán)重階段。艾滋病患者的免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損，他們將遭受越來越嚴(yán)重的疾病，被稱為機(jī)會(huì)性感染。當(dāng)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)低于每立方毫米200個(gè)細(xì)胞（200個(gè)細(xì)胞/mm³）時(shí)，您被認(rèn)為已發(fā)展成艾滋病。（在免疫系統(tǒng)健康的人群中，CD4細(xì)胞的數(shù)量在500到1600/mm³之間）。

6. 艾滋病相關(guān)疾病

6.1 HIV相關(guān)癡呆

與臨床癡呆有關(guān)的原發(fā)性HIV神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括外周神經(jīng)病變、脊髓病變和HIV腦病。由于這些疾病與臨床癡呆有關(guān)，因此被稱為艾滋病癡呆綜合癥（ADC）。HIV相關(guān)癡呆（HAD）常常表現(xiàn)為記憶力減退、注意力不集中、反應(yīng)遲鈍以及時(shí)間和空間定向障礙等初期癥狀，疾病逐漸進(jìn)展。患有晚期HAD的患者可能會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重癡呆 ^[11]。

6.2 消瘦綜合征

HIV消瘦綜合征表現(xiàn)為體重顯著下降（> 10%）以及慢性腹瀉或虛弱。間歇性或持續(xù)性發(fā)熱也是HIV診斷的基礎(chǔ)之一。

6.3 艾滋病性腎病

由HIV引起的腎臟損害包括直接由HIV引起的血栓性微血管病變，以及免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎和腎病。美國學(xué)者Rao在1984年首次報(bào)道了HIV引起的腎臟疾病，并正式命名為HIV相關(guān)性腎?。℉IVAN）。腎臟活檢是確認(rèn)HIVA的主要手段。

7. 艾滋病檢測

目前，全球所有國家都已將HIV納入血液篩查標(biāo)準(zhǔn)。用于篩查的方法主要包括HIV抗體檢測、HIV抗原-抗體檢測以及HIV核酸檢測 ^[12]。

7.1 抗體檢測

血清中的HIV抗體是HIV感染的間接指標(biāo)。廣泛使用的艾滋病檢測方法包括第四代檢測、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和化學(xué)發(fā)光免疫分析。艾滋病的窗口期可以縮短至14~21天 ^[13]。盡管窗口期內(nèi)未檢測到HIV抗體，但它們?nèi)匀痪哂袀魅拘?。其他檢測方法包括：粒子凝集試劑、點(diǎn)斑法（一種快速酶聯(lián)免疫法）。

7.2 抗原檢測

病原體檢測主要是指通過病毒分離培養(yǎng)、電子顯微觀察、病毒抗原檢測和基因檢測等方法，從宿主樣本中直接檢測病毒或病毒基因。在臨床診斷中，一般使用抗原檢測和RT-PCR（逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)）。

7.3 核酸檢測

HIV核酸檢測可用于輔助診斷、病程監(jiān)測、治療方案指導(dǎo)、療效判斷和疾病進(jìn)展預(yù)測等。

常用于檢測HIV病毒載量的方法包括逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、基于核酸序列的擴(kuò)增（NASBA）、分支DNA雜交（bDNA）、實(shí)時(shí)熒光定量PCR等。

8. 艾滋病有治愈方法嗎？

目前沒有有效的HIV治療方法，但在適當(dāng)?shù)尼t(yī)療護(hù)理下，HIV可以得到控制。例如，魔術(shù)師約翰遜于1991年被診斷出患有HIV病毒。經(jīng)過多年的堅(jiān)持治療，1997年3月，在檢查后，醫(yī)生確定約翰遜已克服了病毒并完全康復(fù)。

8.1 艾滋病預(yù)防

如果您是HIV陰性者，您有幾種方法來保護(hù)自己免受HIV感染。您采取這些措施越多，您就會(huì)越安全。

• 使用避孕套。
• 減少性伴侶的數(shù)量。
• 使用預(yù)先曝露預(yù)防方法。這是指高危人群每天服用HIV藥物以減少感染的風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)邦指南建議考慮那些HIV陰性并與HIV陽性伴侶有持續(xù)性性關(guān)系的人。
• 使用暴露后預(yù)防方法（PEP），意味著在可能暴露于HIV之后采取抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來預(yù)防感染。PEP只應(yīng)在緊急情況下使用，并且必須在最近一次可能暴露于HIV之后的72小時(shí)內(nèi)使用。

如果您是HIV陽性者，您可以采取許多措施來防止將HIV傳播給HIV陰性的伴侶。

• 使用AIDS藥物來預(yù)防HIV的性傳播，這被稱為治療作為預(yù)防（TasP）。這是預(yù)防HIV傳播最有效的方法之一。
• 如果HIV攜帶者在懷孕、分娩和產(chǎn)后全程使用HIV藥物，可以減少懷孕、分娩和產(chǎn)后期間母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。
• 選擇較低風(fēng)險(xiǎn)的性行為。
• 加強(qiáng)公眾對(duì)HIV的教育，增進(jìn)對(duì)政府HIV/AIDS政策的理解。

8.2 HIV的生命周期

• 病毒顆粒結(jié)合到宿主細(xì)胞表面受體并穿透細(xì)胞膜。
• 病毒顆粒在靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中去除蛋白外殼，釋放基因RNA和逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）。
• 病毒RNA在逆轉(zhuǎn)錄酶的催化下反轉(zhuǎn)錄成前病毒DNA。
• 前病毒DNA與病毒編碼的整合酶（IN）結(jié)合，形成一個(gè)前整合復(fù)合物（PIC），并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)。
• 病毒DNA被整合到宿主細(xì)胞的染色體中。對(duì)人類基因組進(jìn)行的完整測序研究顯示，HIV優(yōu)先整合到活躍轉(zhuǎn)錄的基因中^[14]，這個(gè)特點(diǎn)可能進(jìn)一步使它們能夠被復(fù)制和傳播。
• 通過使用宿主細(xì)胞的基因復(fù)制和蛋白質(zhì)表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)制和翻譯。
• 病毒的蛋白酶（PR）將基因表達(dá)產(chǎn)生的多肽切割成各種活性的結(jié)構(gòu)和功能蛋白，并與復(fù)制的遺傳物質(zhì)RNA組裝成成熟的后代病毒。
• 一旦所有病毒成分都得到表達(dá)，新的病毒顆粒在細(xì)胞膜上組裝并從細(xì)胞表面分裂出去。為了實(shí)現(xiàn)完全分裂，病毒劫持了細(xì)胞囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的組分。

圖8. HIV生命周期及抗HIV藥物靶點(diǎn)

8.3 HIV的治愈

基于上述所述的HIV-1生命周期，目前正在使用或正在研發(fā)的抗艾滋病藥物主要包括：

• 進(jìn)入抑制劑 ^[15]：作用于HIV的病毒結(jié)合、共受體相互作用、HIV與細(xì)胞的融合；
• 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）：反轉(zhuǎn)錄病毒RNA；
• 整合酶抑制劑 ^[16]：前病毒DNA的整合；
• 蛋白酶抑制劑（PIs） ^[17]：DNA的轉(zhuǎn)錄、病毒蛋白質(zhì)的翻譯、病毒的組裝、分裂和HIV病毒顆粒的成熟 ^{[18] [19]}。

目前，世界上最熱門、最成功的新型抗艾滋病藥物主要集中在HIV-1進(jìn)入抑制劑和HIV-1整合酶抑制劑這兩個(gè)領(lǐng)域 ^[20]。這些新型抗艾滋病藥物為越來越多的耐藥患者帶來了新的治療希望 ^[21]。

2018年5月，一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR/Cas9編輯技術(shù)開發(fā)出一種有效的方法，破壞HIV的調(diào)控基因，并成功抑制了感染細(xì)胞中HIV-1的增殖 ^[22]。

潛在的未來選擇

目前還沒有可預(yù)防或治療HIV感染的HIV疫苗。然而，科學(xué)家正在努力開發(fā)中。目前，由美國國立衛(wèi)生研究院支持的名為HVTN702的疫苗試驗(yàn)正在測試一種實(shí)驗(yàn)性疫苗計(jì)劃是否能夠安全地預(yù)防南非成年人的HIV感染。