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同一個世界,同一個希望—我們能為艾滋病做些什么?

日期:2023-12-27 09:07:00


艾滋病紅絲帶
圖1. 艾滋病紅絲帶

人類免疫缺陷病毒(HIV)是一種屬于反轉錄病毒類別的慢病毒。HIV是一種攻擊人體免疫系統的病毒。它以CD4 T淋巴細胞為主要攻擊目標,而CD4 T淋巴細胞是人體免疫系統中最重要的細胞,它大量破壞這些細胞,使人體失去免疫功能。因此,人體容易受到各種疾病的感染,并可能發展惡性腫瘤。


1. 艾滋病的歷史

1981年,首次在美國發現了人類免疫缺陷病毒。

自從發現HIV以來,人類免疫缺陷病毒的基因組和蛋白質一直是廣泛研究的對象[1][2]。早在1985年,HIV基因組的序列就已經被報道[3][4][5]


2. HIV的分類

獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的國際疾病分類-10(ICD-10)編碼為B24.x01。已經確定了兩種類型的HIV:HIV-1和HIV-2。HIV-1和HIV-2之間存在差異,它們的核酸序列僅有40%的同源性。

HIV-1:高毒性,高傳染性,是全球大多數HIV感染的原因。HIV-1是病毒的最常見的致病株。

HIV-2:低毒性,低傳染性。HIV-2的傳播能力相對較差,主要限于西非地區。

HIV-1起源于黑猩猩,而HIV-2起源于白領芒巴樹葉猴[6]

2.1 HIV-1的分類

它分為四個類型:M組、N組、O組和P組。

● M組

“M”代表“major”,是HIV最常見的類型,超過90%的HIV/AIDS病例源于感染HIV-1的M組。M組進一步細分為分支,稱為亞型。詳見表1。

表1. M組各亞型及主要分布

亞型 主要分布地區
Subtype A 非洲西部
Subtype B 歐洲、美洲、日本、澳大利亞、中東和北非
Subtype C 非洲南部、非洲東部、印度、尼泊爾和中國部分地區。
Subtype D 只在非洲東部和中部可見。
Subtype E 東南亞(以異性戀者為主)
Subtype F 中非、南美和東歐。
Subtype G 非洲和中歐。
Subtype H 僅限于中非
Subtype I /
Subtype J 北非、中非、西非和加勒比地區
Subtype K 僅限于剛果民主共和國和喀麥隆。

還有一種“循環重組形式”,CRFs源自不同亞型病毒之間的重組。例如,CRF12_BF是B亞型和F亞型之間的重組。

● N組

這是一種HIV-1變異體,于1998年從一名喀麥隆婦女身上分離出來,她死于艾滋病。

● O組

O(“外來者”)組在非洲中部以西地區以外的地區通常不常見。據報道,喀麥隆是這種亞型最常見的地方。

● P組

2009年,它從法國的一名喀麥隆婦女身上分離出來。報告該序列的科學家將其歸入了提議的P組,“等待進一步的人類病例鑒定”。


3. HIV流行病

絕大多數HIV感染者生活在低收入和中等收入國家。非洲擁有全球最多的HIV/AIDS感染者,尤其是南部非洲地區。南亞和東南亞是繼撒哈拉以南非洲之后受影響最嚴重的地區。HIV風險環境的發展[7]受到了各個背景中特定的社會結構、經濟和政治因素的影響。

各地區艾滋病毒新感染病例(所有年齡)

圖2. 各地區艾滋病毒新感染病例(所有年齡)

HIV疫情:截至2016年底,全球約有3,670萬人生活在HIV感染狀態下,其中210萬人是兒童(15歲以下)。2017年,東部和南部非洲有1960萬人生活在HIV感染狀態下,西部和中部非洲有610萬人,亞洲和太平洋地區有520萬人,西部和中部歐洲以及北美地區有220萬人,拉丁美洲有180萬人,東歐和中亞地區有140萬人,中東和北非有220萬人生活在HIV感染狀態下。

2010-2017年艾滋病毒感染新趨勢

圖3. 2010-2017年艾滋病毒感染新趨勢

艾滋病方面的突破:自2010年以來,艾滋病相關死亡人數的百分比變化下降了34%,艾滋病毒新感染人數的百分比變化下降了18%。

艾滋病毒新感染和艾滋病相關死亡趨勢

圖4. 艾滋病毒新感染和艾滋病相關死亡趨勢

更詳細的數據可以在聯合國艾滋病規劃署網站上找到:http://aidsinfo.unaids.org./

目前,國際社會對艾滋病的響應是前所未有的,因為投入的資源超過了任何其他健康事業[8]。這被稱為艾滋病的特殊性。


4. HIV結構和基因組

4.1 HIV的形態結構

人類免疫缺陷病毒直徑約為120納米,通常呈球形。它主要包括病毒包膜,以及蛋白質gp120和gp41(跨膜蛋白質)。向內是由蛋白質p17形成的球形基質,以及由蛋白質p24形成的半錐形殼體。殼體內含有病毒RNA基因組、酶(反轉錄酶、整合酶、蛋白酶)以及來自宿主細胞的其他成分(如tRNAlys3,作為反轉錄的引物)。

HIV的結構

圖5. HIV的結構

4.2 HIV基因組

病毒基因組由兩個相同的正鏈RNA組成,每個約為9.2-9.8 kb。兩端都是長末端重復序列(LTR),包含控制原病毒表達的順式調控序列。已證明LTR具有啟動子和增強子,并含有負調控區域。在LTR之間的序列編碼至少九種蛋白質,可分為三類:結構蛋白、調節蛋白和輔助蛋白。

結構蛋白

  • gag基因可以編碼聚合前體蛋白,被蛋白酶水解成P17和P24核蛋白。
  • Pol基因編碼聚合酶前體蛋白,經蛋白酶裁剪形成蛋白酶、整合酶、反轉錄酶和核糖核酸酶,這些都是病毒增殖所必需的[9]。
  • env基因編碼前體蛋白,被糖基化成gp160、gp120和gp41。

調節蛋白

  • TaT基因編碼的蛋白質可以結合到LTR上,提高病毒的轉錄速率。
  • Rev基因編碼一個順式激活因子,可以作用于env和gag中的順式作用抑制序列(Crs),增強gag和env基因的表達。

輔助調節蛋白

  • Nef基因編碼蛋白質P27,對HIV基因的表達具有負調控作用。
  • Vif基因可能影響游離HIV的感染性、病毒顆粒的產生以及體內傳播。
  • VPU基因僅存在于HIV-1中,對于HIV的高效復制以及病毒顆粒的組裝和成熟是必不可少的。
  • Vpr基因編碼的蛋白質是一個弱轉錄激活因子,在體內的復制周期中發揮作用。
  • 與HIV-1相比,HIV-2基因中不含VPU基因,但具有一個尚未解釋的VPX基因。

5. 艾滋病的成因

5.1 感染源

HIV感染者是感染源。HIV已從血液、精液、陰道分泌物、乳汁等中分離出來。

HIV在體外存活能力極差,不耐高溫。因此,握手、擁抱、親吻、游泳、蚊蟲叮咬、共用餐具、咳嗽或打噴嚏、日常接觸等不會傳播。

5.2 HIV傳播

以下是三種主要的傳播方式[10]

● 性傳播

HIV存在于感染者的精液和陰道分泌物中。性行為可以輕易引起皮膚粘膜的微小損傷,病毒可以通過受損區域進入血液。

● 血液傳播

人體接觸帶有HIV的血液或血液制品,靜脈注射藥物,以及移植感染者的組織和器官都有患上艾滋病的風險。

● 母嬰傳播

感染HIV的婦女可以在懷孕和分娩期間將病毒傳遞給胎兒。感染的婦女還可以通過母乳喂養將病毒傳遞給嬰兒。

艾滋病傳播情況

圖6. 艾滋病傳播情況

無艾滋病毒傳播

圖7. 無艾滋病毒傳播

5.3 病原機制

眾所周知,艾滋病是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的免疫缺陷性疾病。HIV選擇性侵入CD4分子,主要是T4淋巴細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞等。

病因過程

細胞表面的CD4分子是HIV受體。HIV膜蛋白gp120與細胞膜上的CD4結合后,gp120的構象發生變化,使gp41暴露出來。與此同時,gp120-CD4結合到目標細胞表面的趨化因子CXCR4或CXCR5上,形成cd4-gp120-cxcr4 / CXCR5三分子復合物。 Gp41利用其疏水性質介導病毒囊泡與細胞膜的融合。最終細胞被破壞。隨著時間的推移,HIV破壞了如此多的這些細胞,以至于身體無法抵抗感染和疾病,使人更容易受到其他感染或與感染相關的癌癥的侵害。

5.4 HIV感染的階段

HIV感染有三個階段:急性HIV感染階段;臨床潛伏期階段;艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合癥)。

● 急性HIV感染階段

許多人(但并非全部)在感染后2至4周內出現類似流感的癥狀。HIV癥狀包括發熱、腺體腫脹、喉嚨痛、艾滋病疹、肌肉和關節疼痛,以及這個階段的頭痛。

● 臨床潛伏期階段

潛伏期是指病毒在人體中生存或發展而不引起癥狀的時間段。在臨床潛伏期階段,標準實驗室檢測無法檢測到病毒。但在這個時期,人們仍然可以將HIV傳給其他人。平均臨床潛伏期約為10年。

● 艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合癥)

艾滋病是HIV感染的最嚴重階段。艾滋病患者的免疫系統嚴重受損,他們將遭受越來越嚴重的疾病,被稱為機會性感染。當CD4細胞計數低于每立方毫米200個細胞(200個細胞/mm3)時,您被認為已發展成艾滋病。(在免疫系統健康的人群中,CD4細胞的數量在500到1600/mm3之間)。


6. 艾滋病相關疾病

6.1 HIV相關癡呆

與臨床癡呆有關的原發性HIV神經系統疾病包括外周神經病變、脊髓病變和HIV腦病。由于這些疾病與臨床癡呆有關,因此被稱為艾滋病癡呆綜合癥(ADC)。HIV相關癡呆(HAD)常常表現為記憶力減退、注意力不集中、反應遲鈍以及時間和空間定向障礙等初期癥狀,疾病逐漸進展。患有晚期HAD的患者可能會發展為嚴重癡呆 [11]

6.2 消瘦綜合征

HIV消瘦綜合征表現為體重顯著下降(> 10%)以及慢性腹瀉或虛弱。間歇性或持續性發熱也是HIV診斷的基礎之一。

6.3 艾滋病性腎病

由HIV引起的腎臟損害包括直接由HIV引起的血栓性微血管病變,以及免疫介導的腎小球腎炎和腎病。美國學者Rao在1984年首次報道了HIV引起的腎臟疾病,并正式命名為HIV相關性腎病(HIVAN)。腎臟活檢是確認HIVA的主要手段。


7. 艾滋病檢測

目前,全球所有國家都已將HIV納入血液篩查標準。用于篩查的方法主要包括HIV抗體檢測、HIV抗原-抗體檢測以及HIV核酸檢測 [12]

7.1 抗體檢測

血清中的HIV抗體是HIV感染的間接指標。廣泛使用的艾滋病檢測方法包括第四代檢測、酶聯免疫吸附試驗和化學發光免疫分析。艾滋病的窗口期可以縮短至14~21天 [13]。盡管窗口期內未檢測到HIV抗體,但它們仍然具有傳染性。其他檢測方法包括:粒子凝集試劑、點斑法(一種快速酶聯免疫法)。

7.2 抗原檢測

病原體檢測主要是指通過病毒分離培養、電子顯微觀察、病毒抗原檢測和基因檢測等方法,從宿主樣本中直接檢測病毒或病毒基因。在臨床診斷中,一般使用抗原檢測和RT-PCR(逆轉錄-聚合酶鏈反應)。

7.3 核酸檢測

HIV核酸檢測可用于輔助診斷、病程監測、治療方案指導、療效判斷和疾病進展預測等。

常用于檢測HIV病毒載量的方法包括逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)、基于核酸序列的擴增(NASBA)、分支DNA雜交(bDNA)、實時熒光定量PCR等。


8. 艾滋病有治愈方法嗎?

目前沒有有效的HIV治療方法,但在適當的醫療護理下,HIV可以得到控制。例如,魔術師約翰遜于1991年被診斷出患有HIV病毒。經過多年的堅持治療,1997年3月,在檢查后,醫生確定約翰遜已克服了病毒并完全康復。

8.1 艾滋病預防

如果您是HIV陰性者,您有幾種方法來保護自己免受HIV感染。您采取這些措施越多,您就會越安全。

  • 使用避孕套。
  • 減少性伴侶的數量。
  • 使用預先曝露預防方法。這是指高危人群每天服用HIV藥物以減少感染的風險。聯邦指南建議考慮那些HIV陰性并與HIV陽性伴侶有持續性性關系的人。
  • 使用暴露后預防方法(PEP),意味著在可能暴露于HIV之后采取抗逆轉錄病毒藥物來預防感染。PEP只應在緊急情況下使用,并且必須在最近一次可能暴露于HIV之后的72小時內使用。

如果您是HIV陽性者,您可以采取許多措施來防止將HIV傳播給HIV陰性的伴侶。

  • 使用AIDS藥物來預防HIV的性傳播,這被稱為治療作為預防(TasP)。這是預防HIV傳播最有效的方法之一。
  • 如果HIV攜帶者在懷孕、分娩和產后全程使用HIV藥物,可以減少懷孕、分娩和產后期間母嬰傳播的風險。
  • 選擇較低風險的性行為。
  • 加強公眾對HIV的教育,增進對政府HIV/AIDS政策的理解。

8.2 HIV的生命周期

  • 病毒顆粒結合到宿主細胞表面受體并穿透細胞膜。
  • 病毒顆粒在靶細胞的細胞質中去除蛋白外殼,釋放基因RNA和逆轉錄酶(RT)。
  • 病毒RNA在逆轉錄酶的催化下反轉錄成前病毒DNA。
  • 前病毒DNA與病毒編碼的整合酶(IN)結合,形成一個前整合復合物(PIC),并轉移到細胞核內。
  • 病毒DNA被整合到宿主細胞的染色體中。對人類基因組進行的完整測序研究顯示,HIV優先整合到活躍轉錄的基因中[14],這個特點可能進一步使它們能夠被復制和傳播。
  • 通過使用宿主細胞的基因復制和蛋白質表達系統進行復制和翻譯。
  • 病毒的蛋白酶(PR)將基因表達產生的多肽切割成各種活性的結構和功能蛋白,并與復制的遺傳物質RNA組裝成成熟的后代病毒。
  • 一旦所有病毒成分都得到表達,新的病毒顆粒在細胞膜上組裝并從細胞表面分裂出去。為了實現完全分裂,病毒劫持了細胞囊泡轉運機制的組分。
HIV生命周期及抗HIV藥物靶點

圖8. HIV生命周期及抗HIV藥物靶點

8.3 HIV的治愈

基于上述所述的HIV-1生命周期,目前正在使用或正在研發的抗艾滋病藥物主要包括:

  • 進入抑制劑 [15]:作用于HIV的病毒結合、共受體相互作用、HIV與細胞的融合;
  • 核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)和非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs):反轉錄病毒RNA;
  • 整合酶抑制劑 [16]:前病毒DNA的整合;
  • 蛋白酶抑制劑(PIs) [17]:DNA的轉錄、病毒蛋白質的翻譯、病毒的組裝、分裂和HIV病毒顆粒的成熟 [18] [19]

目前,世界上最熱門、最成功的新型抗艾滋病藥物主要集中在HIV-1進入抑制劑和HIV-1整合酶抑制劑這兩個領域 [20]。這些新型抗艾滋病藥物為越來越多的耐藥患者帶來了新的治療希望 [21]

2018年5月,一個研究團隊利用CRISPR/Cas9編輯技術開發出一種有效的方法,破壞HIV的調控基因,并成功抑制了感染細胞中HIV-1的增殖 [22]

潛在的未來選擇

目前還沒有可預防或治療HIV感染的HIV疫苗。然而,科學家正在努力開發中。目前,由美國國立衛生研究院支持的名為HVTN702的疫苗試驗正在測試一種實驗性疫苗計劃是否能夠安全地預防南非成年人的HIV感染。


參考文獻:

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