黃病毒屬（Flaviviruses）
黃病毒起源于大約10萬年前的一個共同祖先，約在4萬年前分成了蚊媒傳播和蜱媒傳播的兩個亞屬 [1]。最初，由于其結構構造的相似性，它們被認為是 togaviruses。基因序列和復制策略上的差異使得黃病毒屬被分類為 Flaviviridae 科的一員，這是一個主要存在于蚊子和蜱蟲中，偶爾會感染人類的正鏈單股、二十面體包膜的RNA病毒家族 [2][3]。Flavivirus 的名稱來源于拉丁文 flavus，意思是“黃色”，與黃熱病病毒引起的黃疸一致。
黃病毒屬由70多種已知的與蚊媒傳播相關的病毒（或稱蟲媒病毒）組成，廣泛分布且在血吸蟲和無脊椎動物寄主的生態環境下有特定地理分布 [4]。
結構
黃病毒的病毒顆粒呈球形，直徑約50納米，基因組長度約為11千堿基。病毒基因組在5′端部分擁有I型帽結構，同時還具有保守的二核苷酸序列5′-AG-3′-CU。大多數黃病毒，除了少數蜱媒的乙腦病毒（TBEV）株系外，基因組的3′端缺少聚腺苷酸尾巴，以5′-CU-3′結尾。基因組包括一個約11千堿基的大開放閱讀框（ORF），編碼一個單一的多肽蛋白，后經剪切分為十個蛋白質。在這些蛋白質中，三個結構蛋白包括鱗狀（C）、前膜（prM）和包膜（E）組成了病毒顆粒。七個非結構蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5）需要用于病毒復制、組裝和調節宿主細胞反應。
它的RNA被包含在內核蛋白中，形成等距核殼 [5]。核殼進一步被宿主細胞質膜的脂質雙層所包圍，兩個病毒編碼的膜蛋白E和PrM錨定在脂質雙層上。E蛋白負責受體介導的內吞作用、隨后的細胞入侵，以及直接的病毒組裝和脫落 [6]。此外，黃病毒的E蛋白還含有誘導中和抗體的抗原決定簇 [7]。PrM可以阻止病毒在細胞外流動期間的過早融合。
圖1. 黃病毒RNA的結構
圖片來源：viralzone.expasy.org
復制
黃病毒通過被感染媒介叮咬入侵目標細胞。它們通過受體介導的內吞作用進入宿主細胞并被運送到內泡泡中，在那里，溫和酸性條件促使病毒膜與內泡泡膜融合，導致核殼的解組和病毒基因組RNA在宿主細胞質中的釋放 [7][8]。在宿主細胞質中，釋放的RNA利用宿主細胞機器和功能來編碼三個結構蛋白和七個非結構蛋白，最終完成后代病毒的復制和組裝 [9]。黃病毒最初被合成為含有M蛋白（prM的前體形式）的不成熟顆粒，它會被細胞蛋白酶furin剪切成熟顆粒 [10]。成熟的感染性病毒顆粒通過胞吐釋放到細胞外。
圖2. 黃病毒的感染生命周期 [17]
相關蛋白
| 靶點 | 蛋白名 | 涉及的蛋白酶 | 功能 |
|---|---|---|---|
| C | Capsid | NS2B–NS3 protease | 病毒RNA在RNA組裝和核衣殼形成過程中的包裝。 |
| PrM | Premembrane | Furin | 它充當支架，防止病毒在細胞脫離的過程中過早融合。糖基化形式在E蛋白合成中起分子伴侶的作用，并在不成熟病毒顆粒中與E蛋白形成異二聚體。 |
| M | Membrane | Signalase | 跨膜蛋白，是prM的剪切部分。 |
| E | Envelope | Signalase | 它負責通過受體介導的內吞作用融合并隨后進入細胞，以及直接進行病毒組裝和分裂。E蛋白由4個域組成：干燥-跨膜域對，以及膜外發現的3個域，被稱為外域I、II和III。 |
| NS1 | NS1 | Signalase | RNA復制和免疫入侵。 |
| NS2A | NS2A | Membrane-bound host protease present in ER | 復制復合物形成，病毒組裝和對宿主免疫反應的逃逸。 |
| NS2B | NS2B | NS2B–NS3 protease | NS3蛋白酶輔因子。 |
| NS3 | NS3 | NS2B–NS3 protease | 類似胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶，螺旋酶NTPase和RNA三磷酸酶活性。 |
| NS4A | NS4A | NS2B–NS3 protease | 復制復合物形成和RNA復制。 |
| NS4B | NS4B | Signalase | 復制復合物形成和RNA復制。 |
| NS5 | NS5 | NS2B–NS3 protease | 它在病毒RNA復制中起著核心作用，也可能是參與黃病毒致病機制的干擾素（IFN）拮抗劑。 |
分類
黃病毒可分為三種類型：蚊媒傳播病毒、蜱媒傳播病毒和無媒介傳播病毒 [11]。所有感染人類的黃病毒屬于前兩種類型，而第三組包括一些從老鼠或蝙蝠中分離出的病毒。然而，目前尚未證實這些病毒是否具有節肢動物媒介或自然傳播途徑。以下列出了一些新興和再次出現的黃病毒。
| 分類 | 病毒 | 宿主 | 地理分布 |
|---|---|---|---|
| 蚊媒傳播的黃病毒 | 黃熱病病毒（YFV） | 靈長類動物種群和蚊子媒介（Aedes屬、Haemagogus屬和Sabethes屬）。 | 首次在加納發現；主要分布在熱帶非洲和熱帶南美地區。 |
| 登革熱病毒（DENV） | Aedes蚊和白紋伊蚊。 | 熱帶和亞熱帶地區。 | |
| 日本腦炎病毒（JEV） | 脊椎動物、三線庫蚊。 | 在北溫帶地區，日本腦炎在夏季流行，而在南熱帶地區，這種疾病是地方性的，并且全年都有發生。 | |
| 西尼羅河病毒（MNV） | 蚊子、鳥類、哺乳動物和爬行動物、人類。 | 1937年在烏干達首次鑒定，該病毒常見于非洲、西亞和中東地區。 | |
| 圣路易斯腦炎病毒 | 庫蚊種蚊子、野生鳥類、人類。 | 大多數病例發生在美國東部和中部，在夏季和初秋時節。 | |
| 默里河谷腦炎病毒（MVEV） | 水鳥和環喙庫蚊、Aedes normanensis蚊子、人類。 | 澳大利亞和新幾內亞的地方性病毒。 | |
| 寨卡病毒（ZIKV） | Aedes屬蚊子、非人類靈長類動物和人類。 | 1947年在烏干達的寨卡森林首次分離；直到2007年才在非洲以外地區爆發，當時該病毒傳播到南太平洋。 | |
| 卡薩努爾森林病毒 | 蜱媒腦炎病毒（TBEV） | 蜱蟲Ixodideae家族和人類。 | 北歐亞地區地方性的，在整個歐洲普遍可見。 |
| 波瓦桑病毒（POWV） | 蜱蟲、小型或中型哺乳動物和人類。 | 1958年首次在加拿大安大略省的Powassan報告；在美國東北部和中西部地區地方性流行，也曾在俄羅斯遠東地區報告過病例。它是唯一在西半球地方性流行的蜱媒病毒。 | |
| 盧平病毒（LIV） | 綿羊或歐洲鱉蜱Ixodes ricinus、人類。 | 英國高地地區，特別是蘇格蘭、坎布里亞、威爾士、德文和愛爾蘭。 | |
| 鄂木斯克出血熱病毒（OHFV） | 硬蜱屬蜱蟲和小型哺乳動物、人類。 | 西伯利亞西部的鄂木斯克、新西伯利亞、庫爾干和秋明地區的森林草原帶。 | |
| 卡薩努爾森林病毒 | Haemaphysalis屬蜱蟲、人類。 | 印度南部卡納塔克邦的熱帶落葉林地區。 |
疾病研究
大多數黃病毒是人畜共患疾病的病原體，可引起各種疾病。下面列出一些由黃病毒引起的常見疾病。
| 病毒 | 疾病 | 癥狀 | 死亡率 |
|---|---|---|---|
| 黃熱病病毒（YFV） | 黃熱病（YF）和出血 | 發熱、頭痛、肌肉疼痛、惡心、食欲不振和黃疸。病情可能突然加重，發展為肝功能衰竭、出血癥狀、多器官系統功能衰竭和死亡。 | 約 14% |
| 登革病毒（DENV） | 登革出血熱（DHF）或登革休克綜合癥 | 發熱和嚴重的關節疼痛，但更嚴重的綜合癥狀，如登革出血熱或登革休克綜合癥，有時會在登革病毒感染后發生。發熱、肌肉痛、嘔吐、頭痛、腹痛、出血、低血壓、心動過速、抽搐。 | 約 1-5% |
| 日本腦炎病毒（JEV） | 病毒性腦炎 | 發熱、頭痛、嘔吐、神經功能障礙、肌肉無力、抽搐、失去運動功能。 | 約 25-30% |
| 西尼羅河病毒（MNV） | 西尼羅熱，腦膜炎或腦炎 | 發熱、頭痛、惡心、嘔吐、肌肉痛、腰背疼痛、失去運動功能。約80%的西尼羅河病毒感染者無癥狀，20%的人經歷輕度發熱綜合癥。 | 約 3-15% |
| 圣路易斯腦炎病毒 | 圣路易斯病毒性腦炎 | 大多數病例無癥狀或呈現類似流感的癥狀，如疲勞、頭痛、惡心、嘔吐和身體酸痛。 | 5-15% |
| 穆雷谷腦炎病毒（MVEV） | 穆雷谷病毒性腦炎 | 大多數感染者無癥狀。 | 15-30% |
| 寨卡病毒（ZIKV） | 與神經系統后遺癥密切相關，最常見的是吉蘭-巴雷綜合癥，還包括腦膜腦炎和脊髓炎。 | 癥狀通常較輕，包括發熱、皮疹、結膜炎、肌肉和關節痛、乏力或頭痛。 | 8.3% [12] |
| 蜱傳腦炎病毒（TBEV） | 蜱傳腦炎和終生的神經系統并發癥 | 大多數TBEV感染者無癥狀，但有癥狀的病例通常具有神經系統表現，如腦膜炎、腦炎和腦膜腦炎，這些癥狀合稱為蜱媒腦炎（TBE）[13][14]。 | TBEV-Eu 0.5–2% TBEV-Sib 2–3% TBEV-FE高于 40% [13][14] |
| 波瓦松病毒（POWV） | 波瓦松腦炎 | 大多數暴露者無癥狀或表現為類似流感的疾病，包括發熱、頭痛和輕度肌肉僵硬。 | 10% |
| 盧平病毒（LIV） | 垂直疾病，腦炎 | 大多數暴露者無癥狀或表現為類似流感的疾病，包括發熱、頭痛和輕度肌肉僵硬。 | 低于3% |
| 鄂木斯克出血熱病毒（OHFV） | 鄂木斯克出血熱，神經精神后遺癥 | 它有第一階段，發熱、一般癥狀和出血為主。然而，在經歷第二階段的患者中，可能出現神經系統癥狀。 | 低于3% |
| 卡薩努爾森林病毒 | 卡薩努爾森林病 | 發熱、頭痛、嚴重肌肉疼痛、咳嗽、脫水和胃腸道不適。 | 2-10% |
傳播途徑
盡管大多數致病性黃病毒是通過感染的蚊子或蜱蟲叮咬傳播的，寨卡病毒（ZIKV）可以通過性接觸從一個人傳播到另一個人，也可以通過母親傳播到胎兒 [15]。此外，通過食用未經巴氏殺菌處理的受污染的乳制品也可以導致TBEV感染 [16]。大多數黃病毒都是人畜共患病毒，依賴非人類動物媒介來維持其生存、復制和傳播，但登革病毒（DENV）主要在人類中傳播。蚊子在人與人之間的傳播僅在登革病毒、黃熱病病毒和寨卡病毒這些通常使人類成為終宿主的引起疾病的病毒中有所報道。
參考文獻：
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[2] Westaway E.G., Brinton M.A., et al. Flaviviridae [J]. Intervirolgy. 1985;24:183–192.
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[4] Mukhopadhyay S, Kuhn RJ, et al. A structural perspective of the Flavivirus life cycle [J]. Nat Rev Microbiol2005;3:13–22.
[5] Chinmay G. Patkar, Christopher T. Jones, et al. Functional Requirements of the Yellow Fever Virus Capsid Protein [J]. J Virol. 2007 Jun; 81(12): 6471–6481.
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[7] F.X. Heinz, S.L. Allison. Structures and mechanisms in flavivirus fusion [J]. Adv. Virus Res, 55 (2000), pp. 231-269.
[8] S. Bressanelli, K. Stiasny, et al. Structure of a flavivirus envelope glycoprotein in its low-pH-induced membrane fusion conformation [J]. EMBO J., 23 (2004), pp. 728-738.
[9] Rice C. M., Lenches E. M., et al. Nucleotide sequence of yellow fever virus: implications for flavivirus gene expression and evolution [J]. Science 1985, 229:726–733.
[10] Rice C M. Flaviviridae: the viruses and their replication [J]. In: Fields B N, Knipe D M, Howley P M, Chanock R M, Melnick J L, Monath T P, Roizman B, Straus S E, editors. Virology. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 1996. pp. 931–595.
[11]G. Kuno, G.-J.J. Chang, K.R. Tsuchiya, N.Karabatso, C.B. CroppPhylogeny of the genus Flavivirus [J]. J. Virol, 72 (1998), pp. 73-83.
[12] C. Baronti, G. Piorkowski, et al. Complete coding sequence of Zika virus from a French Polynesia outbreak in 2013 [J]. Genome Announc, 2 (3) (2014), pp. e00500-e00514.
[13] Bogovic P., Strle F. Tick-borne encephalitis: A review of epidemiology, clinical characteristics, and management [J]. World J. Clin. Cases. 2015;3:430.
[14] Taba P., Schmutzhard E., Forsberg P., Lutsar I., Lj?stad U., Mygland A., Levchenko I., Strle F.,
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