特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進(jìn)行性、致死性的間質(zhì)性肺炎，以肺組織不可逆性纖維化重塑為特征，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。其核心病理機(jī)制包括肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)損傷、異常修復(fù)，驅(qū)動成纖維細(xì)胞活化為肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，形成肺瘢痕。臨床表現(xiàn)為活動性呼吸困難、干咳、疲勞，常伴肺功能進(jìn)行性下降，約50%患者合并間質(zhì)性肺病（ILD）。IPF主要影響50歲以上人群，中位生存期僅2-5年，預(yù)后差于多數(shù)癌癥，故被稱為"不是癌癥的癌癥"。?

特發(fā)性肺纖維化（IPF）的藥物研發(fā)聚焦于纖維化、炎癥及細(xì)胞修復(fù)等核心機(jī)制，主要關(guān)注以下靶點：

● 轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）通路：現(xiàn)有藥物尼達(dá)尼布通過抑制TGF-β下游受體（VEGFR、PDGFR、FGFR）延緩肺功能下降。百時美施貴寶的BMS-986278（Admilparant）作為溶血磷脂酸受體1（LPAR1）拮抗劑，其II期研究顯示可降低FVC年下降率54%，目前III期試驗正在進(jìn)行中。

● 磷酸二酯酶 4B（PDE4B）：勃林格殷格翰的口服抑制劑nerandomilast在III期臨床試驗 FIBRONEER-IPF中顯著減緩FVC下降，且安全性可控，已在中國提交上市申請并被納入優(yōu)先審評。

● 結(jié)締組織生長因子（CTGF）：Pliant Therapeutics的Bexotegrast（PLN-74809）通過抑制CTGF與TGF-β結(jié)合，在IIa期試驗中顯示FVC下降幅度減少，目前進(jìn)入IIb/III期臨床。

目前，特發(fā)性肺纖維化新藥研發(fā)正朝著多靶點與新型機(jī)制方向突破。英矽智能借助AI發(fā)現(xiàn)TNIK激酶抑制劑INS018_055，臨床前展現(xiàn)優(yōu)于尼達(dá)尼布的抗纖維化效果，且與吡非尼酮聯(lián)用增效；北京生命科學(xué)研究所鎖定AREG蛋白為關(guān)鍵靶點，其抑制劑已進(jìn)入一期臨床。細(xì)胞療法領(lǐng)域，上海交通大學(xué)的自體基底干細(xì)胞移植、吉美瑞生的REGEND001氣道基底層干細(xì)胞療法均在臨床試驗中取得肺功能改善等積極成果。此外，韓國研究證實依折麥布可抑制成纖維細(xì)胞分化，中國學(xué)者發(fā)現(xiàn)GOLM1-KLF4-NEAT1信號通路具備潛在價值，為IPF治療帶來新希望。