細(xì)胞因子與癌癥
在癌癥發(fā)生的過程中，癌細(xì)胞向周圍釋放各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，并招募和重新編程許多其他類型的細(xì)胞，以建立腫瘤微環(huán)境，包括腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和浸潤(rùn)性白細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，以及T淋巴細(xì)胞和腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞（TADC）。此外，嗜酸性粒細(xì)胞、粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）和B細(xì)胞都存在于某些類型的腫瘤中（圖1）。
圖1. 腫瘤微環(huán)境的組成部分與癌癥的關(guān)系
*圖片來(lái)源于Front Biosci 的出版物 [1]
不同細(xì)胞在腫瘤環(huán)境中產(chǎn)生的細(xì)胞因子在癌癥發(fā)病過程中具有重要作用[1]。在感染、炎癥和免疫等情況下釋放的細(xì)胞因子可以起到抑制癌癥發(fā)展和惡化的作用。大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者的細(xì)胞因子有以下幾種，包括IL2、IL6、IL8、IL10、IL12、IL18、TNFα、TGFβ、IFNγ、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）和CXCR4等 [2]。在本文中，我們主要介紹這些細(xì)胞因子在癌癥中的作用。
IL2與癌癥
IL2主要來(lái)源于CD4+T細(xì)胞，為抗原刺激T淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，在適應(yīng)性免疫中負(fù)責(zé)抗原識(shí)別后的T細(xì)胞克隆擴(kuò)張。IL-2是對(duì)免疫系統(tǒng)具有多效性的重要細(xì)胞因子之一。癌癥的進(jìn)展或預(yù)后不良與IL2濃度降低或可溶性IL2受體濃度增加有關(guān) [2]。多項(xiàng)研究顯示，IL2以自分泌方式刺激黑色素瘤細(xì)胞系的腫瘤增殖[3]。此外，IL2已用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
IL-2的生物功能由IL-2受體介導(dǎo)，屬于I型細(xì)胞因子受體[4]。IL-2受體是由α、β、γ三個(gè)亞單位組成的三聚體復(fù)合物。β鏈和γ鏈參與信號(hào)傳遞，而α鏈只參與細(xì)胞因子的結(jié)合。IL-2與其受體的結(jié)合能誘導(dǎo)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活。最開始，JAK1和JAK3招募到IL-2Rβγ或IL-2Rαβγ的胞質(zhì)域。然后，激活的JAK激酶招募并磷酸化STAT1、STAT3、STAT5A和STAT5B。最后，STAT、PI3K-AKT和MAPK三大下游信號(hào)通路被激活（圖2）。
圖2. IL-2的信號(hào)傳導(dǎo)途徑
*圖片來(lái)源于Journal OncoImmunology 的出版物 [5]
IL6與癌癥
IL-6由許多腫瘤產(chǎn)生，是一種增殖能力非常強(qiáng)的細(xì)胞因子，在惡性腫瘤的發(fā)病過程中起重要作用。高濃度的IL-6在癌癥中被發(fā)現(xiàn)，且往往表達(dá)失調(diào)[6][7]。眾多報(bào)道表明，IL-6在多種類型的腫瘤中過度表達(dá)。腫瘤微環(huán)境中IL-6水平高，說(shuō)明炎癥與癌癥之間的聯(lián)系密切。IL-6通過調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)標(biāo)志物和多種信號(hào)通路，影響細(xì)胞凋亡、生存、增殖、血管生成、侵襲性和轉(zhuǎn)移等，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。此外，IL-6通過促進(jìn)修復(fù)和誘導(dǎo)反信號(hào)（抗氧化和抗凋亡/促生存）通路，保護(hù)癌細(xì)胞免受治療引起的DNA損傷、氧化應(yīng)激和凋亡。最為關(guān)鍵的，可能是IL-6對(duì)信號(hào)的刺激作用，最終導(dǎo)致STAT-3的激活，而STAT-3是腫瘤與微環(huán)境相互作用、腫瘤擺脫免疫控制和血管生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[8]。
IL8與癌癥
IL8又稱CXCL-8，是CXC趨化因子家族中的一員，由多種人類癌細(xì)胞產(chǎn)生。IL-8 mRNA可被TNF-α、LIF、IL-1β、IL-6、IL-8或IFN-β增強(qiáng)，表明IL-8在癌癥的進(jìn)展中起著舉足輕重的作用。有人進(jìn)一步提出，癌癥環(huán)境的局部炎癥有利于腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。多種人類癌癥模型說(shuō)明了IL-8在癌癥環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用[9][10][11]。IL-8是一種調(diào)節(jié)中性多形核白細(xì)胞（PMN）動(dòng)員和活性的趨化因子。與黑色素瘤細(xì)胞共培養(yǎng)后，IL-8在PMNs中上調(diào)。黑色素瘤細(xì)胞誘導(dǎo)PMNs中的IκB-α降解；這表明NF-κB信號(hào)對(duì)PMNs中IL-8的分泌至關(guān)重要。來(lái)自PMN-黑色素瘤共培養(yǎng)物的IL-6和IL-1β協(xié)同，促進(jìn)PMNs中IκB-α降解和IL-8合成。
IL10與癌癥
IL-10具有高度的免疫抑制作用，在腫瘤細(xì)胞中常高表達(dá)，所以大多數(shù)人類癌癥中循環(huán)血清中IL-10的濃度高。IL-10對(duì)腫瘤的發(fā)展有復(fù)雜的影響。許多研究認(rèn)為IL-10能抑制腫瘤的發(fā)展，而有些報(bào)道則說(shuō)明它具有促腫瘤發(fā)生的作用。IL-10可以抑制NF-κB的激活，進(jìn)而抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括TNF-α、IL-6和IL-12[12]。特別是IL-10還被證明在腫瘤消退過程中能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和抑制血管生成[13]。在乳腺癌和卵巢癌異種移植中表達(dá)IL-10可抑制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散[14]。IL-10可以通過下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類的表達(dá)，導(dǎo)致NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞溶解能力增強(qiáng)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。IL-10能夠下調(diào)VEGF、TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，這也可能是其對(duì)腫瘤基質(zhì)有抑制作用的原因[15]。
IL12與癌癥
IL-12是一種促炎性的異源性細(xì)胞因子，由35kDa和40kDa亞單位組成。IL-12是T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ的必要條件。在生理免疫反應(yīng)期間，IL-12的表達(dá)增加發(fā)生[16]。在許多癌癥患者中，這一過程中IL-12表達(dá)是減少的，特別是在晚期，病情較大、較晚期的癌癥，如星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌等。胃癌和結(jié)直腸癌患者隨著病情的發(fā)展，受刺激的外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12明顯減少。
IL18與癌癥
除IL-12外，干擾素-γ的產(chǎn)生受IL-18的影響，IL-18主要由巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生。IL-18是IL-1家族細(xì)胞因子的成員之一，與炎癥介質(zhì)有相同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和受體，在靶細(xì)胞中的功能也是相似的。與IL-12一樣，IL-18在細(xì)胞先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中提供了重要的生理聯(lián)系，從而促進(jìn)Th1和記憶性CD8 T細(xì)胞的發(fā)育。臨床前模型顯示，IL-18單獨(dú)使用具有抗腫瘤活性，與IL-2或IL-12聯(lián)合使用更具有前景。在一項(xiàng)針對(duì)晚期癌癥患者的I期研究中，靜脈注射IL-18引起流感和炎癥，以及多種輕度的代謝逆轉(zhuǎn)和血液紊亂[17][18]。
TNFα與癌癥
TNFα又稱腫瘤壞死因子，是一種多功能的細(xì)胞因子，在細(xì)胞生存、增殖、分化和死亡等多種細(xì)胞進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。作為一種促炎癥細(xì)胞因子，TNFα由炎癥細(xì)胞分泌，可能參與炎癥相關(guān)的致癌過程。關(guān)于癌癥，TNF具有雙重作用。一方面，TNF可能是一種內(nèi)源性腫瘤促進(jìn)劑，因?yàn)門NF能刺激癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，以及腫瘤的血管生成。另一方面，TNF可能是一種癌癥殺手。TNF誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的特性使其成為一種潛在的癌癥治療手段。如何全面的發(fā)揮TNF抑癌作用，降低其毒性還需要做更多的研究[19]。
TGFβ與癌癥
TGF-β是一種對(duì)靶細(xì)胞具有多種功能的生長(zhǎng)因子。它對(duì)組織和細(xì)胞的分化起著重要的調(diào)節(jié)作用，能刺激或抑制各種細(xì)胞的增殖。在癌癥方面，TGFβ在人類癌癥中起著雙重作用。一方面，TGFβ對(duì)癌癥的形成和發(fā)展起著重要的調(diào)控作用。另一方面，TGFβ雖然在正常細(xì)胞和早期癌腫中起著抑制腫瘤的作用，但在較晚期的侵襲性癌癥中，TGFβ卻轉(zhuǎn)換了角色，事實(shí)上促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展[20]。
IFNγ與癌癥
IFNγ主要由CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌。IFNγ可激活巨噬細(xì)胞，并刺激APCs上的MHCⅠ類、MHCⅡ類和共刺激分子上調(diào)。IFNγ在小鼠模型中的抗腫瘤作用表明，它可以作用于多種惡性腫瘤。實(shí)際上，IFNγ在治療人類癌癥方面表現(xiàn)出的臨床作用有限，但可能在其他細(xì)胞因子的體內(nèi)發(fā)揮關(guān)鍵作用。IFNγ可抑制免疫抑制因子TGFβ和前列腺素E2的產(chǎn)生，而IFNγ產(chǎn)生的負(fù)性調(diào)節(jié)因子包括IL-4、IL-10和TGFβ。
MIF和癌癥
MIF作為一種多功能的炎性細(xì)胞因子，在細(xì)菌、病毒等刺激后，自身大量分泌，同時(shí)刺激或者誘導(dǎo)各種細(xì)胞及細(xì)胞因子分泌聚集，發(fā)揮作用。MIF與許多癌癥表型的腫瘤發(fā)生、血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)［21］。它在各種類型的細(xì)胞中表達(dá)，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。MIF通過抑制經(jīng)典的腫瘤抑制基因p53，潛在地促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，p53可以促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和凋亡，以應(yīng)對(duì)DNA損傷。MIF可在正反饋調(diào)控中刺激促炎細(xì)胞因子TNFα、IFN-γ、IL1β、IL 6和IL8的表達(dá)。
CXCR4與癌癥
CXCR4只與CXCL12結(jié)合，是研究最多的趨化因子受體之一。CXCR4是HIV1侵染宿主細(xì)胞的主要共受體之一。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4在超過23種人類癌癥中過度表達(dá)。癌細(xì)胞CXCR4的過度表達(dá)有助于腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、血管生成、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和治療抵抗。CXCR4拮抗劑已被證實(shí)可以破壞腫瘤與基質(zhì)的相互作用，使癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性藥物敏感，抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[22]。
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