1、自身免疫性疾病有關(guān)的T細(xì)胞亞群

在介紹細(xì)胞因子和T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病之前，我們先簡(jiǎn)單了解一下T細(xì)胞的亞型及其分泌的細(xì)胞因子。如圖1所示，它顯示了不同T細(xì)胞亞群及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子參與自身免疫性疾病的發(fā)病過程。效應(yīng)性和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有不同的亞群，它們的活性平衡對(duì)有效的免疫反應(yīng)至關(guān)重要，而這種免疫反應(yīng)與刺激信號(hào)密切相關(guān)。細(xì)胞因子反應(yīng)的過度、減少或異常是導(dǎo)致自身免疫性炎癥的重要原因，而這種炎癥是自身免疫性疾病的基礎(chǔ)。

Th1、Th17、Th22和Th9亞群通常驅(qū)動(dòng)致病效應(yīng)器反應(yīng)，而Th2、Treg、Tr1和Th3亞群介導(dǎo)調(diào)節(jié)反應(yīng)。Tfh是最近發(fā)現(xiàn)的一種T細(xì)胞亞群，作用于淋巴組織中，B細(xì)胞的活化。圖中顯示了由各種T細(xì)胞亞集分泌的主要細(xì)胞因子，還包括各種T細(xì)胞亞集或細(xì)胞因子在自身免疫性疾病的不同階段發(fā)揮的作用。

圖1. 不同T細(xì)胞亞群及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子

*圖片來源于J Interferon Cytokine Res 的出版物

2、T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子與自身免疫性疾病

如圖1所示，在自身免疫性疾病的發(fā)病過程中，不同的T細(xì)胞亞群分泌不同作用的細(xì)胞因子，本文主要介紹以下細(xì)胞因子，包括IL2、IL4、IFNγ、TNFα、IL17、IL10和TGFβ。

IL2與自身免疫性疾病

盡管IL-2具有促進(jìn)增殖、抑制細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)細(xì)胞因子的能力，但I(xiàn)L-2的主要，非冗余體內(nèi)功能是限制淋巴細(xì)胞擴(kuò)增并促進(jìn)外周耐受 ^[3]。在首次發(fā)現(xiàn)IL-2基因缺陷小鼠后的這些年，IL-2作為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子的冗余性已被廣泛接受，研究的重點(diǎn)集中在缺乏IL-2/IL-2R的小鼠中，器官的自身免疫和炎癥 ^[4]。IL-2和IL-2R缺失的小鼠會(huì)出現(xiàn)以溶血性貧血和潰瘍性腸病為特征的自身免疫綜合征。IL-2對(duì)自身免疫現(xiàn)象的作用可能是間接的，因?yàn)樗赥細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了作用 ^[5]。

CD4+Tregs不產(chǎn)生IL-2，但其生存和功能依賴于高親和力異源IL-2受體復(fù)合物對(duì)IL-2的攝取。當(dāng)CD4+和CD8+T細(xì)胞被激活時(shí)，lL-2能促進(jìn)Th1和Th2的生長(zhǎng)，同時(shí)還能主動(dòng)抑制Th17和Tfh細(xì)胞的生長(zhǎng)。在自身免疫性疾病中，IL-2的耐受和免疫中的雙重作用表明它具有多效性^[6]。

IL4與自身免疫性疾病

IL-4是一種Th2型細(xì)胞因子，可激活抗原呈遞細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）。經(jīng)典的炎癥途徑產(chǎn)生IL-1、TNF和自由基，可被巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ誘導(dǎo)，被IL-4抑制；然而非經(jīng)典炎癥細(xì)胞因子如IL-4，能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活的替代途徑，增強(qiáng)其吞噬功能和組織相容性復(fù)合物Ⅱ類分子的表達(dá)水平。IL-4還能與粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）協(xié)同促進(jìn)DCs成熟。因此，在BDC2.5-IL-4轉(zhuǎn)基因非肥胖性糖尿病小鼠的胰島中，IL-4能促進(jìn)巨噬細(xì)胞和DCs遞呈自身抗原，激活DBC2.5-T細(xì)胞克隆。

IFNγ與自身免疫性疾病

IFN-γ主要由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，也稱為II型干擾素。IFN-γ能促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，在小鼠和人身上都有廣泛的研究。IFN-γ通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子T-bet，激活A(yù)PC，促進(jìn)Th1分化 ^[7]。IFN-γ誘導(dǎo)自身免疫的機(jī)制尚不清楚，但I(xiàn)FN-γ能誘導(dǎo)多種抗原提呈細(xì)胞表達(dá)MHC-I/II分子，促進(jìn)抗原在靶細(xì)胞中的呈現(xiàn)（如肝細(xì)胞和異常的甲狀腺細(xì)胞），激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，誘發(fā)自身免疫性疾病，如自身免疫性肝炎和自身免疫性甲狀腺炎。

TNFα和自身免疫性疾病

TNFα可以促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的免疫耐受。在自身免疫性脫髓鞘疾病中，TNFα作為一種抗炎細(xì)胞因子抑制疾病的發(fā)展，但具體機(jī)制尚不清楚。當(dāng)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的細(xì)胞因子向Th2型轉(zhuǎn)變，可能是由于TNFα對(duì)Th1型細(xì)胞的選擇性抑制作用。TNF可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，阻斷免疫。

但TNF具有雙重作用，TNF在免疫反應(yīng)早期有促炎作用，而晚期注射TNF可防止非肥胖糖尿病小鼠發(fā)生胰島素依賴性糖尿病。在前4周，為非肥胖糖尿病小鼠注射TNF或通過胰島轉(zhuǎn)基因表達(dá)TNF，可使胰島素依賴性糖尿病惡化，因?yàn)門NF促進(jìn)了抗原呈遞細(xì)胞的自身識(shí)別和呈遞，激活了自身反應(yīng)性T細(xì)胞，而沒有直接損傷胰島細(xì)胞。在NOD小鼠晚期胰島中轉(zhuǎn)基因表達(dá)TNF，可下調(diào)自身反應(yīng)性T細(xì)胞受體，緩解病情。

IL17與自身免疫性疾病

IL-17又稱IL-17A，是一種促炎性細(xì)胞因子，主要由Th17細(xì)胞在一系列細(xì)胞因子和其他細(xì)胞的作用下產(chǎn)生。許多研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)IL-17可導(dǎo)致自身免疫和組織損傷^[8]。近年來，IL-17受到了研究者和臨床醫(yī)生的更多關(guān)注，在炎癥和自身免疫性疾病中的作用得到了證實(shí)。IL-17能動(dòng)員、招募和激活不同的細(xì)胞，增加炎癥。

盡管IL-17具有抗感染作用，但I(xiàn)L-17的過度產(chǎn)生會(huì)誘導(dǎo)多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病等自身免疫性疾病的炎癥。通過使用IL-17阻斷抗體或IL-17R拮抗劑來調(diào)節(jié)IL-17的表達(dá)水平，可以減輕自身免疫性疾病。目前除IL-17特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt外，還有其他一些轉(zhuǎn)錄因子和微RNA（miRNA）調(diào)節(jié)IL-17^[9]。

IL10與自身免疫性疾病

L-10是一種多功能細(xì)胞因子，最初發(fā)現(xiàn)由Th2細(xì)胞產(chǎn)生 ^[10]。在移除感染性病原體的Th1反應(yīng)過程中，IL-10是防止免疫組織損傷所必需的。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被認(rèn)為是IL-10的主要來源。那么，哪種細(xì)胞因子能調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞反應(yīng)過程中的IL-10？有研究發(fā)現(xiàn)，IL-27是誘導(dǎo)IL-10調(diào)節(jié)Th1反應(yīng)的關(guān)鍵因素^[11]。

越來越多的證據(jù)表明，IL-10在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和多發(fā)性硬化癥（MS）等自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展中都起著重要作用。通過IL-10拮抗劑可以抑制IL-10過度產(chǎn)生，干擾IL-10功能。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，使用抗IL-10 mAbs可以減少B細(xì)胞的擴(kuò)增和活化，產(chǎn)生抗dsDNA抗體 ^[12]。

TGFβ與自身免疫性疾病

TGFβ1對(duì)多種免疫功能有抑制作用，能影響多種促炎細(xì)胞因子的功能，包括IFN-γ、IL-1、IL6、IL12和TNFα。TGF-β1缺乏的小鼠會(huì)出現(xiàn)多灶性炎癥性自身免疫病。炎癥性腸病IBD中，局部組織的TGFβ高表達(dá) ^[13]。

CD4 + CD25 +調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)免疫抑制，限制慢性炎癥、感染和自身免疫性疾病相關(guān)的免疫機(jī)制。抑制模式是接觸依賴性，非特異性的抗原，并涉及細(xì)胞因子TGF-β的非冗余性。TGF-β可以介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與CD4+ CD25或CD8+ T細(xì)胞之間的抑制機(jī)制。此外，在CD4+ CD25-T細(xì)胞中，TGF-β與TCR抗原作用，獲得調(diào)節(jié)表型^[14]。

3、其他細(xì)胞因子和自身免疫性疾病

除這些由T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子外，許多其他調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化的細(xì)胞因子也在T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病中起著關(guān)鍵作用，如IL12、IL6和IL27等。

以IL12為例，IL12由IL-12p35和IL-12p40亞基組成，主要由DC和巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞（APC）分泌。IL-12可誘導(dǎo)幼稚的CD4+T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，Th1細(xì)胞為T-helper亞群，與多種人類自身免疫性疾病有關(guān)。多發(fā)性硬化癥（MS）是慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病之一，與IL-12誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞的擴(kuò)增密切相關(guān)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的免疫系統(tǒng)性疾病，在患者的血清和滑膜液中，IL-12水平、Th1細(xì)胞水平明顯上升，并與疾病活動(dòng)相關(guān) ^[15]。