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細胞因子治療

隨著分子生物學、細胞生物學和醫學生物技術的不斷發展,生物治療學作為一門新的學科,在現代醫學中應運而生。在生物治療中,包括細胞因子、單克隆抗體、干細胞移植、免疫細胞、腫瘤疫苗等生物技術藥物產品,其中細胞因子的應用最為廣泛。

細胞因子在先天性和適應性免疫系統中介導增殖和信號激活,在機體免疫應答過程中起著十分重要的作用。控制免疫反應的細胞因子是免疫調節的重要組成部分(圖1)。

細胞因子對多種類型的免疫細胞產生刺激和抑制信號

圖1. 細胞因子對多種類型的免疫細胞產生刺激和抑制信號

*圖片來源于Hematol Oncol Clin N Am 上的出版物 [1]

細胞因子在疾病治療中得以應用,但可能會受到毒性的限制。因為細胞因子能觸發下游分子,包括其他炎癥細胞因子,或因產生的反調節物質使得某些重要的分子喪失活性,比如對正常生理保護很重要的抑制分子,這些抑制分子可以防止對病原體的過度反應和細胞損傷,避免自體免疫反應。目前,世界上已批準上市的細胞因子產品有20多種,用于多種疾病的預防和治療。本文主要介紹治療癌癥所涉及的細胞因子,包括IL-2IL-4IL-6IL-12IL-15IL-21、TGFβ和GM-CSF

IL-2

IL-2能促進T細胞和NK細胞的活化和增殖。IL-2能刺激NK細胞分泌各種細胞因子。IL-2是唯一一個從激活T細胞的純化產物用于商業化的重組分子,其獲取方便,在臨床已得到應用。目前仍有許多關于IL-2在不同腫瘤免疫治療中的研究[2]

重組人白介-素2(rhIL-2)是基因重組產品,于1992年被FDA批準用于治療黑色素瘤,1998年被批準用于治療腎癌。早期對其作用機制的研究使人們對惡性和非惡性狀態下細胞和細胞因子的相互作用有了更高的認識,而最近的研究則集中在提高IL-2的治療指數,改善其在抗原特異性和非特異性治療中的應用策略。

IL2能激活T細胞,但不好的方面是,IL2也能激活Treg調節細胞,Treg細胞能抑制T細胞的激活和腫瘤殺傷性。此外,IL2還可以誘導活化T細胞的凋亡,引起T細胞過度分化,形成殺傷能力較弱的老化T細胞。目前,普遍觀點認為IL2是T細胞的調節劑而不是激活劑。因此,IL2很有可能被其他白細胞介素如IL7、IL15、IL21等取代的趨勢。

IL-4

IL-4的功能包括刺激活化的B細胞和T細胞增殖、CD4+T細胞分化為Ⅱ型輔助T細胞、刺激Th2分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等。IL-4在調節體液免疫和適應性免疫中起著關鍵作用,可誘導B細胞抗體類轉換為IgE,上調MHCⅡ的產生。IL-4可抑制巨噬細胞的生長,誘導單核細胞向DC細胞分化。

IL-4用于膠質瘤治療的策略是使用膠質瘤細胞和IL-4基因轉染的成纖維細胞進行疫苗接種[3]。復發的膠質母細胞瘤(GBM)或無細胞星形細胞瘤的成年參與者進行了復發腫瘤的大面積全切除術,然后用經IL-4和胸苷激酶基因逆轉錄的成纖維細胞與X線輻照的膠質瘤細胞混合接種2次。接種2次的患者均有良好的臨床反應[4]

IL-6

IL-6又稱B細胞刺激因子2(BSF-2)、B細胞分化因子(BCDF)或肝細胞刺激因子(HSF),具有復雜的生物學效應,包括促進T細胞表面IL-2r的表達、在感染或創傷引起的急性炎癥時誘導急性期反應性蛋白的合成、促進B細胞增殖、分化和抗體的產生。

最開始,IL-6在許多動物模型中顯示出抗腫瘤活性,所以它被應用于臨床試驗,采用最初的研究設計,包括評估靜脈和皮下給藥途徑。但是,與其他細胞因子類似,IL-6引起非特異性炎癥毒性,如發熱、寒戰和疲勞。此外,IL-6的劑量限制導致血小板增多、室上性心律失常和中樞神經系統毒性,治療效果不足以作為單藥進一步用于癌癥[5][6]。近來,研究者發現IL-6可能具有促腫瘤、免疫抑制和促血管生成的作用,目前正在進行針對多種腫瘤的IL-6阻斷抗體的臨床試驗[7]

IL-12

在目前發現的細胞因子中,IL-12對體內免疫活性細胞的誘導和調節作用最強、最廣泛。一方面,IL-12參與了機體的抗腫瘤、抗過敏和抗感染過程;另一方面,IL-12的過量產生會導致機體免疫調節失衡,導致自身免疫性疾病。

IL-12作為一種抗腫瘤藥物在臨床前模型中的評估已很廣泛。針對各種惡性腫瘤,利用IL-12免疫刺激特性,例如IL-12對抗原呈遞細胞的強效刺激而產生的疫苗佐劑活性[8][9]。在免疫檢查點阻斷方法出現之前,rhIL-12在眾多動物模型中被認為是很有前景的抗癌細胞因子,包括參與細胞毒性化療治療[10]

IL-15

IL-15與IL-2共享γc受體亞基,刺激T細胞的活化和增殖。在免疫細胞治療中,IL-15的優勢是不會引起活化T細胞的凋亡,另一個特點是維持記憶T細胞,在抗腫瘤活性中起著重要作用。IL-15的抗腫瘤特性源于其對CD8+效應T細胞的刺激活性,同時IL-15可以激活NK細胞、NKT細胞和γδT細胞。IL-15對成熟NK細胞存活方面作用,可能由白血病-2抗凋亡蛋白(bcl-2)的表達所介導[11],這也提示IL-15在癌癥免疫治療中潛在的價值。

IL-21

與IL-2家族的其他成員相似,IL-21通過復合物受體(特異性受體亞基和IL-2受體γc亞基組成)來發揮其生物學功能。IL-21的功能包括,促進CD4+和CD8+T細胞的增殖,增強CD8+T細胞和NK細胞的細胞毒性,而不引起的細胞凋亡。

與IL-2相比,IL-21的關鍵特征為CD8+T細胞與CD27+/CD28+的選擇性擴增。這類細胞被認為是“年輕”的T細胞,具有較強的細胞毒性作用。同時,IL-21不會引起Treg細胞的擴增。IL-21能刺激體外抗原特異性T細胞的產生,提高其對抗原的親和力,在免疫細胞治療中的應用越來越廣泛。目前,IL-21已進入臨床試驗,用于特定惡性腫瘤。和許多細胞因子一樣,IL-2最初用于腎癌和黑色素瘤的研究[12][13]

TGFβ

TGF-β是一種細胞因子,能夠被調節性T細胞(Treg)當作免疫抑制信號。TGF-β也是被廣泛研究的癌癥細胞因子,惡性腫瘤會釋放大量的TGF-β,使癌細胞快速分裂,同時借助Treg抑制免疫細胞對它們的殺傷,可以說TGF-β兼具腫瘤免疫抑制和治癌活性。

在哺乳動物中,TGF-β有三種異構體,包括TGF-β1TGF-β2TGF-β3。在正常的人體組織中,TGF-β1是最主要的同工型,而TGF-β2和TGF-β3的表達很少。TGF-β2同工型在惡性膠質瘤中特異性過度表達。TGF-β2水平的升高與疾病階段有關,能引起患者的免疫缺陷[14]。Trabedersen是一種合成的反義寡核苷酸,旨在阻斷TGF-β2的產生。在一項IIb期試驗中,與接受標準化療的患者相比,腦腫瘤患者在腔內使用曲貝德生(trabedersen)后,生存率有所提高[15]

GM-CSF

GM-CSF為最早發現,能作用于樹突狀細胞(DCs)的細胞因子之一。在DCs的培養過程中,GM-CSF能促進單核細胞分化為巨噬細胞,促進細胞表面MHC Ⅱ類分子的表達。GM-CSF還可以招募和激活抗原呈遞細胞,對腫瘤衍生抗原進行處理和呈遞,促進效應T細胞反應。此外,GM-CSF還可以促進DCs的存活。研究表明,GM-CSF在各種腫瘤模型中激活免疫反應。GM-CSF的抗腫瘤活性,來自其激活巨噬細胞和DC的生物學功能。

GM-CSF還能促進DC細胞的成熟,促進共刺激分子的上調和CD1d受體的表達,從而參與抗原呈遞功能。早期研究表明,CD4+和CD8+T細胞參與GM-CSF激活的抗腫瘤免疫。最近的研究表明,NKT在GM-CSF的抗腫瘤活性中起著重要作用。

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