1、細胞焦亡的特點

細胞焦亡主要通過炎癥小體介導包含Caspase-1在內(nèi)的多種Caspase的激活，造成包括GSDMD在內(nèi)的多種Gasdermin家族成員發(fā)生剪切和多聚化，造成細胞穿孔，進而引起細胞死亡。相比于細胞凋亡（apoptosis），細胞焦亡發(fā)生的更快，并會伴隨著大量促炎癥因子的釋放。

細胞發(fā)生焦亡時，細胞會發(fā)生腫脹，在細胞破裂之前，細胞上形成凸出物，之后細胞膜上形成孔隙，使細胞膜失去完整性，釋放內(nèi)容物，引起炎癥反應，此時，細胞核位于細胞中央，隨著形態(tài)學的改變，細胞核固縮，DNA斷裂。

2、細胞焦亡信號通路

細胞焦亡主要由依賴Caspase-1信號通路和依賴Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11信號通路調(diào)控^[2]。

依賴Caspase-1信號通路又稱為經(jīng)典炎癥小體信號通路。首先，病原相關(guān)分子模式（PAMPs）或宿主來源的危險信號分子（DAMPs）分別激活對應的模式識別受體（PRRs），NLRP1b、NLRP3、NLRC4、AIM2或Pyrin。如圖1所示，活化 NLRP3 和NLRC4 炎癥小體還分別需要激酶NEK7和配體結(jié)合NAIP蛋白。炎癥小體激活后會募集炎癥小體接頭蛋白ASC和蛋白酶caspase-1共同形成大分子復合物。Caspase-1會直接裂解gasdermin D啟動細胞焦亡。此外，Caspase-1還可以裂解pro-IL-1β與pro-IL-18前體來使 IL-1β和IL-18變成成熟的功能蛋白。gasdermin D裂解后的N端片段會在宿主細胞膜上形成一個孔來調(diào)節(jié)胞質(zhì)內(nèi)容物的釋放。

依賴Caspase-4、5、11信號通路又稱Caspase-1非依賴性信號通路或非經(jīng)典炎癥小體信號通路。顧名思義，該信號通路是由人源的caspase-4和caspase-5或鼠源的caspase-11觸發(fā)^[3]。這些炎性caspases可直接裂解gasdermin D并啟動細胞焦亡。gasdermin D裂解后的N端片段同樣可以激活NLRP3炎癥小體與caspase-1-依賴性的IL-1β和IL-18成熟。

圖1. Diagram of caspase-1-dependent pyroptosis and caspase-1-independent pyroptosis

3、細胞焦亡過程中的核心蛋白

在上段的機制中已經(jīng)提到，細胞焦亡的發(fā)生發(fā)展受到很多蛋白分子或蛋白復合物的調(diào)控，比如炎癥小體、GSDMD、caspase-1和 IL1β。

炎癥小體是由胞漿內(nèi)PRRs參與組裝的多蛋白復合物，是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能夠識別PAMPs或者DAMPs，招募和激活促炎癥蛋白酶Caspase-1，啟動機體炎癥反應和抗病毒免疫的信號傳導通路，使宿主免受感染。

GSDMD是一個保守蛋白家族GSDM的成員，在人類中，GSDMD 由 242 個氨基酸的氨基末端結(jié)構(gòu)域和199 個氨基酸的羧基末端結(jié)構(gòu)域通過 43 個氨基酸的連接而成，且C-端結(jié)構(gòu)域會形成似“口袋”樣結(jié)構(gòu)與N-端結(jié)構(gòu)域相互作用。N-端結(jié)構(gòu)域，也稱為“成孔結(jié)構(gòu)域”，會在質(zhì)膜形成GSDM孔。C-端結(jié)構(gòu)域，也稱為“阻遏域”，可以抑制N端結(jié)構(gòu)域形成穿孔。GSDMD在免疫細胞和腸上皮細胞中表達。GSDMD的裂解是 Caspase-1 和Caspase-11 觸發(fā)細胞焦亡的機制。GSDMD形成一個孔作為細胞焦亡的效應物^[4]。

Caspase-1通常以無活性的前體形式存在，被炎癥小體激活后，Caspase-1會切割GSDMD連接氨基酸序列，形成具有親水性的C-端結(jié)構(gòu)域和親脂性的N-端結(jié)構(gòu)域。此外，IL-1β和 IL-18前體也被Caspase-1 裂解為成熟形式，并通過GSDM形成的中空環(huán)狀孔或膜破裂期間釋放。Caspase-11可直接被細菌等“入侵者”激活，獨立作用于GSDMD并產(chǎn)生N-端親脂性結(jié)構(gòu)域，寡聚化并與細胞膜結(jié)合形成焦亡孔。此外，Caspase-11還可以直接識別并結(jié)合細胞溶質(zhì)脂多糖 (LPS)，引發(fā)IFN-γ以啟動細胞焦亡。.

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參考文獻：

[1] Cookson BT, Brennan MA. Pro-inflammatory programmed cell death [J]. Trenda Microbiol, 2001, 9: 113-114.

[2] Man SM, Karki R, Kanneganti TD. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory caspases and inflammasomes in infectious diseases [J]. Immunol Rev. 2017;277(1):61-75.

[3] Stowe I, Lee B, Kayagaki N. Caspase-11: arming the guards against bacterial infection [J]. Immunological reviews. 2015, 265:75–84.

[4] Kovacs SB, Miao EA. Gasdermins: Effectors of Pyroptosis [J]. Trends Cell Biol. 2017, 27(9): 673-684.