1.細(xì)胞凋亡的概念

細(xì)胞凋亡是指機體在生理或病理條件下，為了維持自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，通過基因調(diào)控使細(xì)胞產(chǎn)生主動、有序的死亡；同時伴隨著一系列形態(tài)和生化方面的變化，包括核固縮、DNA片段化、細(xì)胞膜重塑和起泡、細(xì)胞皺縮、形成凋亡小體等，最后凋亡的細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬而消亡。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞為了更好地適應(yīng)其內(nèi)外環(huán)境而引發(fā)的死亡過程，它是一種正常的細(xì)胞死亡，涉及一系列基因的激活、表達及調(diào)控等。在細(xì)胞凋亡整個過程中，質(zhì)膜保持完整，細(xì)胞無內(nèi)容物外溢，不引起炎癥反應(yīng)。

2.細(xì)胞凋亡的分類

凋亡發(fā)生的途徑分為內(nèi)源性線粒體途徑、內(nèi)源性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑、外源性死亡受體途徑；或者某些條件下的granzyme B介導(dǎo)的凋亡過程。

2.1 細(xì)胞凋亡的內(nèi)部線粒體途徑

細(xì)胞凋亡的內(nèi)部線粒體途徑：當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)部凋亡刺激因子作用，如癌基因的活化DNA損傷、細(xì)胞缺氧、細(xì)胞生長因子缺失等，可激活細(xì)胞內(nèi)部線粒體凋亡途徑，引起細(xì)胞凋亡；內(nèi)部線粒體凋亡途徑也可以被死亡配體所激活。在該途徑中，Bcl-2家族蛋白通過調(diào)節(jié)膜電位從而控制線粒體外膜通透性。

2.1.1Bcl-2家族

Bcl-2家族蛋白是控制線粒體相關(guān)的凋亡因子釋放的主要調(diào)節(jié)因子。根據(jù)它們在細(xì)胞凋亡中的作用可分為兩類：促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白，其中促凋亡蛋白還可以分為具有BH1-3結(jié)構(gòu)域的蛋白和只具有BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白。促凋亡蛋白成員中的Bak以及抗凋亡蛋白成員如Bcl-2，Bcl-xL等主要存在于線粒體膜上；其他成員如Bid、Bad主要存在于胞質(zhì)中。Bax一般存在于胞質(zhì)中，當(dāng)接收到凋亡信號時，Bax重新定位于線粒體表面，在線粒體表面構(gòu)成跨線粒體膜的孔，導(dǎo)致膜電位降低，膜通透性增加，從而釋放凋亡因子。

目前關(guān)于Bax、Bak的激活方式，存在兩種假說：直接激活模式和間接激活模式。間接激活模式：在一般情況下，Bax、Bak的活性是被抗凋亡蛋白所抑制的。當(dāng)BH3-only的家族成員接收到凋亡信號后，抑制抗凋亡蛋白的活性，從而間接激活Bax、Bak的活性。

直接激活模式：BH3-only蛋白分為激活蛋白和激敏蛋白。未接受凋亡信號的激活蛋白和抗凋亡蛋白結(jié)合抑制激活蛋白激活Bax、Bak，當(dāng)接收到凋亡信號時，激敏蛋白與抗凋亡蛋白相結(jié)合釋放出激活蛋白，激活蛋白直接激活Bax、Bak的活性。

總之，Bcl-2家族蛋白在細(xì)胞凋亡過程中由其促凋亡成員和抗凋亡成員之間的協(xié)同作用，通過線粒體途徑共同決定細(xì)胞是否進入凋亡程序。

2.1.2線粒體介導(dǎo)的凋亡過程

當(dāng)線粒體的膜電位下降，線粒體膜通透性增加，線粒體內(nèi)促凋亡因子（例如：Cyt C、AIF、SMAC/DIABLO、HTRA2/OMI、ENDOG）釋放到胞質(zhì)中。Cyt  C釋放到胞內(nèi)以后，與Apaf-1相互作用，在ATP和dATP的協(xié)助下形成凋亡復(fù)合體，凋亡復(fù)合體通過招募并激活Pro-Caspase9，形成Caspase9全酶。Caspase9全酶進一步激活效應(yīng)Caspase3和Caspase7，啟動Caspase級聯(lián)反應(yīng)，切割細(xì)胞中如α-tubulin、Actin、PARPA、Lamin等超過100種的底物，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

凋亡抑制蛋白（IAPs）可以抑制Caspase3、Caspase7激活，從而抑制細(xì)胞凋亡。SMAC/DIABLO、HTRA2/OMI從線粒體釋放到胞內(nèi)后與IAPs結(jié)合后，解除IAPs的抑制作用從而間接促進凋亡。

隨著線粒體膜電位的改變，釋放到胞內(nèi)的還有AIF、ENDOG。隨后AIF、ENDOG會被轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核。AIF、ENDOG引起細(xì)胞核中的染色體凝聚和DNA片段化，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

線粒體介導(dǎo)的凋亡

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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

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