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內質網主導的細胞凋亡

日期:2018-01-11 14:03:23

    在上一章中我們綜合闡述了細胞凋亡的概念,以及詳細探討了細胞凋亡的內部線粒體途徑,本篇文章將帶來內質網主導的細胞凋亡機理,希望有助于科學探討。

1.細胞凋亡的概念

2.細胞凋亡的分類

2.1細胞凋亡的內部線粒體途徑

2.2細胞凋亡的內部內質網途徑

內質網是蛋白質合成的主要加工廠,也是Ca2+重要的儲存庫。因此,內質網在維持細胞Ca2+離子的穩定、蛋白的合成、加工中起到關鍵性作用。內質網腔內Ca2+離子失衡、錯誤折疊或未折疊蛋白增多,則會引起內質網的應激反應(endoplasmic reticulum stressERS)。內質網應激反應可減少細胞中蛋白質的合成、增加蛋白正確折疊、維持Ca2+穩態,但過度的應激反應會觸動細胞內的凋亡信號,促使細胞凋亡。

2.2未正確折疊蛋白介導的細胞凋亡

在真核生物體內,為正確折疊蛋白反應(unfolded protein responseUPR)是細胞對抗內質網應激的一種重要的自我保護機制。當細胞中出現長時間或高強度的UPR時,三種內質網上的跨膜蛋白PERKIREIATF6在發揮修復作用的同時,也可以同時啟動由ERS介導的三種細胞凋亡途徑。

2.2.1.1PERK信號通路

PERK是分布于內質網膜上的一種蛋白激酶。當蛋白正常折疊時,其與分子伴侶如BIP/GRP78相結合形成穩定的復合物;當有蛋白未正常折疊時,未正確折疊的蛋白與BIP/GRP78相結合,競爭性干擾 Bip/Grp78PERK的相互作用。釋放的PERK通過低聚化和反向自身磷酸化的方式被活化,活化的PERK可以使翻譯起始因子2的α亞單位(eIF-2α)磷酸化。在應激反應的早期磷酸化的eIF2α抑制蛋白質的翻譯與合成,減輕內質網中蛋白折疊的負荷量,從而對細胞起到保護作用;隨著應激反應時間和強度的增加,磷酸化的eIF-2α誘導激活轉錄因子ATF4的轉錄表達,ATF4可以促進凋亡信號分子CHOP/ GADD153的表達,進而促進細胞凋亡。

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2.2.1.2IREI信號通路

IREI是分布于內質網膜上的另一種蛋白激酶。該信號通路的激活方式與PERK的激活方式相同。當未正常折疊蛋白在內質網中累積時,IREI-BIP/GRP78復合物解離,釋放的IREI寡聚化和反向自身磷酸化后被激活;激活的IREI可以傳導細胞存活信號和細胞凋亡信號。在凋亡的過程中,激活的IRE1招募胞漿調節蛋白TRAF-2,間接招募和激活c—Jun N端激酶,激活的c—Jun N端激酶通過磷酸化抑制Bcl-2家族中抑制凋亡蛋白的活性,促進蛋白凋亡;另一方面激活的TRAF-2同時激活Caspase12,啟動Caspase級聯反應,介導細胞凋亡;此外IRE1還具有核糖核酸酶活性,切割XBP1mRNA,促進XBP1mRNA成熟,增強分子伴侶蛋白和CHO的轉錄表達,從而促進細胞凋亡。

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2.2.1.3ATF6信號通路

ATF6是內質網膜上的II型跨膜蛋白。ATF6N端胞內區域包含了b-ZIPDNA轉錄激活域和核定位信號。在非應激狀態下,以酶原的形式分布于內質網膜上。當在內質網應激狀態下,ATF6以囊泡的方式向高爾基體轉移。在高爾基體中被S1P S2P剪切激活,然后再核定位信號的牽引下遷移至細胞核,在細胞核中誘導包括CHOP/ GADD153在內的內質網應激基因的轉錄表達。

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PERKIRE1ATF6三條信號通路均可對誘導產生CHOP/GADD153CHOP/GADD153的激活是內質網應激反應的直接結果,CHOP/GADD153在生長停止和細胞死亡中起到重要作用。

2.2.2Ca2+失衡介導的細胞凋亡

在細胞正常運轉情況下,內質網主要通過RyRIP3R通道將內質網腔內的Ca2+釋放入胞質,通過鈣泵將胞內的Ca2+泵入內質網腔中,從而維持內質網Ca2+穩態。當內質網接收到應激信號時,內質網內的Ca2+穩態被打破,大量的Ca2+進入胞內和線粒體內,一方面影響線粒體以及Bcl-2家族蛋白的活性,使細胞走向凋亡,另一方面激活胞內的中性半胱氨酸內肽酶Calpain,活化的Calpain可能通過激活Caspase級聯反應影響細胞凋亡。

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往期回顧:線粒體主導的細胞凋亡

下期預告:死亡受體主導的細胞凋亡

3.參考文獻

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