1. MICB的背景

1.1 分子結構與定位

主要組織相容性復合體I類鏈相關蛋白B（Major Histocompatibility Complex Class I Chain-Related Protein B，MICB）位于人類6號染色體短臂（6p21.33），是MHC I類鏈相關分子（MIC）家族的核心成員。該基因簇毗鄰HLA-B位點，包含MICA和MICB兩個主要功能基因，二者在蛋白質水平同源性達84%。與經典MHCI類分子不同，MICB不結合β2微球蛋白，也不具備抗原肽呈遞功能，而是在細胞應激狀態下表達，作為配體特異性激活天然免疫系統的關鍵受體NKG2D(即KLRK1，又稱CD314)，從而啟動免疫監視機制 ^[1]。?

MICB蛋白包含三個高度保守結構域：細胞外的α1、α2結構域構成與NKG2D的結合界面；α3結構域呈免疫球蛋白樣折疊，保障分子穩定性；跨膜區則將其錨定在細胞膜上。此外，MICB的3'- 非翻譯區較長，基因呈現高度多態性，目前已鑒定出超225個等位基因，如中國南方漢族人群中的新等位基因MICB005:06和MICB026 ^[1,2]。

圖: NKG2D 受體和同源配體的結構 ^[11]

1.2 生物學功能

正常生理狀態下，MICB在健康細胞表面幾乎不表達；但當細胞遭遇DNA損傷、病毒感染、熱休克或氧化應激等病理刺激時，其表達顯著上調 ^[3]。作為NKG2D的配體，MICB主要表達于應激細胞表面，通過與NK細胞、CD8+ T細胞、γδ T細胞及活化巨噬細胞表面的NKG2D結合，激活天然免疫與適應性免疫應答，促使效應細胞發揮細胞毒性并分泌細胞因子（如 IFN-γ）。這一機制在腫瘤免疫監視中尤為關鍵，MICB陽性的腫瘤細胞可被免疫系統識別并清除，構成機體抗腫瘤的首道防線 ^[1,2,4]。

2. MICB的調控機制與信號通路

2.1 表達調控機制

● 轉錄與表觀調控：

MICB啟動子區的單核苷酸多態性（SNP）可影響其轉錄活性。例如，rs1051788（G406A）變異導致MICB蛋白D136N氨基酸替換，降低細胞表面MICB表達及NKG2D結合能力 ^[3]。此外，microRNA-34a（miR-34a）可通過抑制轉錄因子E2F1并激活ATR激酶，雙重促進MICB表達，但其效應依賴于細胞內E2F1基礎水平 ^[5]。

● 翻譯后修飾與剪切：

腫瘤微環境中，MICB的表達受多種因素動態調控。在基因水平，DNA損傷可激活ATM/ATR激酶途徑，直接上調MICB轉錄；表觀遺傳層面，啟動子區域的甲基化狀態顯著影響其表達水平。此外，熱休克因子1（HSF1）和核因子κB（NF-κB）等轉錄因子可直接結合MICB啟動子，促進其表達。

除轉錄調控外，腫瘤細胞還可通過翻譯后修飾逃逸免疫監視。例如，利用金屬蛋白酶ADAM10和ADAM17水解MICB跨膜區，釋放可溶性MICB（sMICB），降低細胞表面配體密度 ^[4,6]。同時，sMICB與NK細胞表面NKG2D持續結合，誘導受體內吞和降解，導致NK細胞功能抑制。臨床數據顯示，黑色素瘤、前列腺癌等多種癌癥患者血清中 sMICB水平顯著升高，且與疾病進展和不良預后密切相關。此外，腫瘤細胞還可通過表觀遺傳沉默、自噬 - 溶酶體途徑，或利用癌基因（如 RAS、MYC）直接抑制MICB啟動子活性，減少MICB的表達 ^[6]。

2.2 NKG2D-MICB信號通路

● 激活通路：

MICB與NKG2D結合后，可觸發不同免疫細胞內的特異性信號級聯反應。在NK細胞中，NKG2D胞內區通過銜接蛋白DAP10傳遞活化信號。DAP10包含YINM基序，激活后招募并磷酸化PI3K和Grb2-Vav1通路，最終上調NF-κB和 MAPK信號，促進細胞因子（如 IFN-γ、TNF-α）分泌及細胞毒性顆粒（穿孔素、顆粒酶）的釋放。而在CD8+ T細胞中，MICB-NKG2D信號并不直接激活T細胞受體（TCR），而是作為共刺激信號，增強TCR介導的細胞活化與增殖，并抑制活化誘導的細胞死亡（AICD），有效延長效應T細胞的生存時間。

● 抑制通路：

sMICB作為腫瘤免疫逃逸的關鍵分子，與NKG2D結合后可誘導受體內吞和降解，降低效應細胞活性。例如，登革熱患者血清中sMICB水平與疾病嚴重程度呈正相關 ，表明其在免疫抑制中發揮重要作用 ^[7]。

3. MICB相關疾病

3.1 腫瘤性疾病?

MICB異常表達影響腫瘤進展、轉移及耐藥。轉移性黑色素瘤和三陰性乳腺癌中，腫瘤細胞高表達ADAM17促進MICB脫落，導致微轉移灶逃逸。2022年Nature研究表明，術后接種MICB疫苗的小鼠，肺轉移結節減少70%-80%，與CD4+ T、CD8+ T和NK細胞浸潤分別增加29.3倍、17.9倍和38.9倍相關 ^[8]。?

耐藥腫瘤模型（如 MHC-I、MHC-II 或 IFN-γ 受體缺陷）中，靶向MICB疫苗可激活CD4+ T和NK細胞，使50%-75%小鼠長期無瘤生存。機制上，CD4+ T細胞分泌IFN-γ激活樹突狀細胞，招募NK細胞殺傷腫瘤 。此外，結直腸癌中高MICB 表達預示良好預后；多發性骨髓瘤則因sMICB 增多，高表達反與不良預后相關 ^[6,9]。肝癌、胃癌通過E2F1抑制轉錄、STAT3下調表達逃逸免疫監視 ^{[5, 10]}。?

3.2 炎癥與免疫相關疾病

● 自身免疫性疾病： 基因變異與系統性硬化癥（SSc）顯著相關。SSc患者皮膚細胞中MICB高表達，激活NKG2D信號，促進T細胞浸潤和膠原沉積。干擾素通路基因變異及NOTCH4基因協同加劇發病風險。

● 急性肺損傷（ALI）與原發性移植物功能障礙（PGD）： 肺移植供體攜帶MICB rs1051788 AA基因型，可降低11.1%的嚴重PGD風險 ^[3]。

● 感染性疾病： 登革熱患者中，MICB rs3132468變異與重癥風險相關，或因sMICB抑制NKG2D ^[7]。?

3.3 慢性腎臟疾病

終末期腎病中，腎小管細胞炎癥誘導MICB高表達，釋放的sMICB結合NK細胞NKG2D使其降解，削弱免疫功能，加劇腎功能惡化。血液透析患者血清sMICB水平與炎癥指標CRP正相關，降低sMICB可改善微炎癥狀態。

3.3 造血干細胞移植（HSCT）

HSCT中，供受者MICB錯配與急性移植物抗宿主病（aGVHD）風險增加相關，尤其是MICB*005:02等位基因錯配時，NK細胞介導的免疫反應可能加劇組織損傷。

4. 基于MICB的藥物研發進展

目前尚未有基于MICB靶點上市，多款藥物處于臨床前或臨床研究階段，最高研究階段臨床1期，已有積極的臨床結果公布，部分在研項目列舉如下：

5. MICB相關產品推薦

● MICB蛋白

Recombinant Human MHC class I polypeptide-related sequence B (MICB), partial (Active)

CSB-MP013813HUd7

Recombinant Macaca fascicularis MHC class I polypeptide-related sequence B (MICB), partial (Active)

CSB-MP6584MOV

● MICB ELISA試劑盒

Human MHC class I polypeptide-related sequence B(MICB) ELISA kit

CSB-EL013813HU

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