1. MICA的背景介紹

MICA（Major Histocompatibility Complex Class I-Related Chain A）是一種重要的應(yīng)激誘導(dǎo)型細(xì)胞表面糖蛋白，屬于MHC I類相關(guān)蛋白家族。其基因位于人類6號(hào)染色體的MHC區(qū)域，緊鄰HLA-B locus，編碼的蛋白由 α1、α2、α3結(jié)構(gòu)域及跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。MICA蛋白主要表達(dá)于上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞表面，而在正常外周血淋巴細(xì)胞中不表達(dá) ^[1,2]。

作為NKG2D（Natural Killer Group 2D）受體的主要配體，MICA在機(jī)體免疫監(jiān)視中發(fā)揮關(guān)鍵作用。NKG2D廣泛表達(dá)于NK細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞和γδ T細(xì)胞表面，當(dāng)MICA與NKG2D結(jié)合后，能激活這些細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)對(duì)異常細(xì)胞的殺傷 ^[3,4]。值得注意的是，MICA基因具有高度多態(tài)性，目前已報(bào)道的等位基因超過(guò)400 種，這種多態(tài)性可能影響其與NKG2D的結(jié)合親和力及免疫應(yīng)答強(qiáng)度 ^[5,6]。

2. MICA的作用機(jī)制與信號(hào)通路

2.1 MICA的表達(dá)調(diào)控與脫落機(jī)制

MICA的表達(dá)受細(xì)胞應(yīng)激信號(hào)調(diào)控，如DNA損傷、氧化應(yīng)激或惡性轉(zhuǎn)化等。在腫瘤細(xì)胞中，基因組不穩(wěn)定性常導(dǎo)致MICA基因的轉(zhuǎn)錄激活，使其在細(xì)胞表面高表達(dá)[7,8]。然而，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)蛋白酶解作用剪切MICA分子，使其從細(xì)胞表面脫落形成可溶性MICA（sMICA）。研究表明，ADAM10、ADAM17等金屬蛋白酶參與了這一過(guò)程，剪切位點(diǎn)位于MICA的α3結(jié)構(gòu)域 ^[2,8]。sMICA不僅能降低腫瘤細(xì)胞表面NKG2D配體的密度，還能與循環(huán)中的NKG2D結(jié)合，導(dǎo)致受體內(nèi)化和降解，從而削弱NK細(xì)胞和T細(xì)胞的抗腫瘤活性 ^[4,8]。

2.2 NKG2D-MICA信號(hào)通路

NKG2D與MICA的結(jié)合啟動(dòng)的信號(hào)通路主要依賴于接頭蛋白DAP10（DNAX-Activating Protein of 10 kDa）。DAP10含有一個(gè)ITAM（Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motif）樣基序，與NKG2D結(jié)合后，通過(guò)招募PI3K（Phosphatidylinositol 3-Kinase）和Akt激酶，激活下游的MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）和NF-κB（Nuclear Factor kappa-B）信號(hào)通路，最終促進(jìn)細(xì)胞毒性分子（如穿孔素、顆粒酶）的釋放和細(xì)胞因子（如IFN-γ）的分泌 ^[3,4]。

在NK細(xì)胞中，該信號(hào)通路與抑制性受體（如KIRs）的平衡決定了NK細(xì)胞的活化狀態(tài)。當(dāng)MICA高表達(dá)且抑制性信號(hào)較弱時(shí)，NK細(xì)胞被充分激活，發(fā)揮抗腫瘤作用 ^[8]。而在腫瘤微環(huán)境中，sMICA的積累可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合NKG2D，干擾這一信號(hào)通路，導(dǎo)致免疫逃逸 ^[2,8]。

3. MICA相關(guān)疾病

3.1 惡性腫瘤?

● 乳腺癌：在三陰性乳腺癌（TNBC）中，MICA和MICB的表達(dá)水平與NK細(xì)胞浸潤(rùn)呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，TNBC患者血清中sMICA水平升高與不良預(yù)后相關(guān)，而miR-486-5p可通過(guò)靶向調(diào)控MICA的表達(dá)，增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用 ^[7,9]。

● 腎癌與黑色素瘤：在腎癌細(xì)胞表面的高表達(dá)可作為NK細(xì)胞攻擊的靶點(diǎn)，但腫瘤細(xì)胞通過(guò)脫落MICA逃避免疫監(jiān)視。在黑色素瘤中，MICA的表達(dá)與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān) ^[8,10]。

● 其他腫瘤：在結(jié)直腸癌、卵巢癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤中均有異常表達(dá)，其脫落水平可作為評(píng)估腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的生物標(biāo)志物 ^[1,2]。?

3.2 器官移植排斥反應(yīng)

腎移植研究表明，供受者之間的MICA錯(cuò)配與移植腎存活率降低顯著相關(guān)。術(shù)前存在抗MICA供者特異性抗體（DSA）的患者，術(shù)后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（ABMR）發(fā)生率顯著升高，而術(shù)后新發(fā)的抗MICA DSA與移植腎失功風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān) ^[2,6]。此外，MICA抗體與HLA抗體在移植排斥中存在協(xié)同作用，兩者共同存在時(shí)ABMR風(fēng)險(xiǎn)顯著升高 ^[6]。

4. 基于MICA靶點(diǎn)的藥物研究進(jìn)展

2025年2月，浙江大學(xué)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的靶向MICA/B α3表位的mRNA疫苗mCM10-L在《Cell Reports Medicine》發(fā)表，通過(guò)阻斷MICA/B α1/2脫落激活免疫細(xì)胞，顯著抑制多種腫瘤轉(zhuǎn)移 ^[11]。與此同時(shí)，多條MICA靶向藥物正處于臨床前或臨床研究階段，以實(shí)體瘤為主要適應(yīng)癥。部分在研管線列舉如下表：

5. CUSABIO相關(guān)產(chǎn)品推薦

● MICA重組蛋白

Recombinant Human MHC Class I chain-related protein (MICA), partial (Active); CSB-MP5605HU

Recombinant Human MHC Class I chain-related protein (MICA), partial (Active); CSB-MP5606HU

● MICA抗體

MICA Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA574653A0HU

MICA Antibody; CSB-PA013806ESR2HU

● MICA ELISA試劑盒

Human major histocompatibility complex class I chain-related gene A (MICA) ELISA Kit

CSB-E13782h