1. B7-H6的結(jié)構(gòu)、表達(dá)調(diào)控與核心功能機(jī)制

1.1 分子結(jié)構(gòu)與受體結(jié)合特異性

B7-H6具有典型的B7家族胞外結(jié)構(gòu)域：一個(gè)N端免疫球蛋白可變區(qū)樣結(jié)構(gòu)域（IgV）和一個(gè)近膜免疫球蛋白恒定區(qū)樣結(jié)構(gòu)域（IgC）。IgV結(jié)構(gòu)域是結(jié)合NKp30的關(guān)鍵區(qū)域，決定了相互作用的特異性和親和力。其跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)⑵溴^定在細(xì)胞膜上，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域較短，提示其信號傳遞主要依賴于NKp30下游通路。B7-H6與NKp30的結(jié)合是高度特異性的，這種相互作用是NK細(xì)胞活化的重要觸發(fā)點(diǎn)。

1.2 動(dòng)態(tài)表達(dá)調(diào)控

B7-H6的表達(dá)受到嚴(yán)格調(diào)控，在正常組織中極少表達(dá)，但在特定病理狀態(tài)下可被多種因素強(qiáng)烈誘導(dǎo)：

● 組成性高表達(dá)于多種腫瘤：廣泛存在于實(shí)體瘤（如結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、膠質(zhì)瘤等）和血液腫瘤（如白血病、淋巴瘤）細(xì)胞表面，是重要的腫瘤相關(guān)抗原。

● 誘導(dǎo)性表達(dá)：

（1）治療與應(yīng)激誘導(dǎo)： 化療、放療、熱休克及細(xì)胞因子（TNF-α）等治療/應(yīng)激因素顯著上調(diào)B7-H6。

（2）整合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)： 關(guān)鍵誘導(dǎo)通路，由PERK介導(dǎo)eIF2α磷酸化驅(qū)動(dòng)。被特定藥物（HIV蛋白酶抑制劑、毒胡蘿卜素Tg）和病毒感染（如HCMV）利用。

（3）表觀遺傳調(diào)控： HDAC3上調(diào)促進(jìn)表達(dá)（可被HDAC抑制劑阻斷）；BRD4結(jié)合啟動(dòng)子區(qū)并與JMJD6協(xié)同，招募轉(zhuǎn)錄機(jī)器促進(jìn)轉(zhuǎn)錄（可被BET抑制劑JQ1阻斷）。

（4）轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動(dòng)： 癌基因c-Myc直接上調(diào)B7-H6表達(dá)，兩者在多種腫瘤中表達(dá)正相關(guān)。

（5）炎癥信號： TLR配體及炎癥因子（TNF-α, IL-1β）可誘導(dǎo)特定免疫細(xì)胞（如炎性單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）表達(dá)。

● 可溶性形式 (sB7-H6)：通過蛋白酶切割或選擇性剪接產(chǎn)生，存在于血清和體液中。sB7-H6是重要的免疫抑制分子，能競爭性結(jié)合NKp30，阻斷膜型B7-H6介導(dǎo)的NK細(xì)胞活化，其血清水平與腫瘤負(fù)荷和不良預(yù)后相關(guān)。

1.3 雙重核心功能：腫瘤內(nèi)在促癌效應(yīng)與NK細(xì)胞活化調(diào)節(jié)

1.3.1 腫瘤內(nèi)在促癌信號通路

B7-H6不僅是配體，其表達(dá)本身在腫瘤細(xì)胞內(nèi)激活多條關(guān)鍵促生存、增殖和轉(zhuǎn)移的信號通路：

Ras/MEK/ERK通路： B7-H6誘導(dǎo)MEK、ERK和HIF-1α的磷酸化。激活的ERK1/2轉(zhuǎn)位入核，促進(jìn)癌細(xì)胞存活、增殖、遷移和分化。B7-H6下調(diào)會抑制該通路。

PI3K/AKT通路： B7-H6激活PI3K/AKT信號。其下調(diào)會抑制該通路，影響細(xì)胞存活和代謝。

STAT3通路： B7-H6誘導(dǎo)STAT3活化，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。其下調(diào)會減少RNMT和c-Myc等STAT3下游效應(yīng)分子的水平。

1.3.2 NK細(xì)胞活化的關(guān)鍵配體

激活NK細(xì)胞殺傷： 腫瘤細(xì)胞表面的膜型B7-H6與NK細(xì)胞表面的活化性受體NKp30結(jié)合，是觸發(fā)NK細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵“激活信號”之一。

● 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)： 結(jié)合導(dǎo)致NKp30胞內(nèi)區(qū)ITAM（免疫受體酪氨酸激活基序）被Src家族激酶磷酸化，進(jìn)而招募并激活Syk/ZAP70激酶。

● 下游通路激活：

PLCγ 裂解PIP2產(chǎn)生IP3和DAG，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高和PKC激活。

PI3K 產(chǎn)生PIP3，激活A(yù)kt等效應(yīng)分子。

激活Vav，進(jìn)而激活小G蛋白Rac，通過PAK1-MEK-ERK級聯(lián)激活MAPK通路。

圖：B7-H6結(jié)合NKp30 誘導(dǎo)細(xì)胞裂解示意圖 ^[1]

2. B7-H6與疾病

2.1 B7-H6與炎癥

B7-H6在炎癥條件下可被誘導(dǎo)表達(dá)于非腫瘤細(xì)胞（如CD14?CD16?促炎單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞），并分泌可溶性形式（sB7-H6）。在膿毒癥中，膜結(jié)合型B7-H6（mB7-H6）通過結(jié)合NKp30激活NK細(xì)胞，加劇早期全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），導(dǎo)致高死亡率；而外泌體來源的sB7-H6則阻斷NKp30信號通路，抑制NK細(xì)胞功能，促進(jìn)代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）階段的免疫麻痹，同樣增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。革蘭陰性菌感染特異性地誘導(dǎo)sB7-H6產(chǎn)生，其機(jī)制可能與TLR4-TRIF通路相關(guān)。B7-H6的雙向免疫調(diào)節(jié)作用（促炎/抑炎）共同加劇膿毒癥病理進(jìn)程，提示其動(dòng)態(tài)監(jiān)測可作為膿毒癥預(yù)后分層的新指標(biāo) ^[2]。

2.2 B7-H6與小細(xì)胞肺癌（SCLC）

B7-H6在SCLC中呈現(xiàn)獨(dú)特的雙向免疫調(diào)節(jié)作用 ^[3]：其高表達(dá)與無進(jìn)展生存期（PFS）延長及免疫浸潤增加呈正相關(guān)，但與NK細(xì)胞活化呈負(fù)相關(guān)。機(jī)制上，B7-H6的膜結(jié)合形式可通過結(jié)合NKp30激活NK細(xì)胞抗腫瘤活性，而可溶性形式則抑制NK功能。相較于PD-L1，B7-H6在SCLC中表達(dá)更高且具有腫瘤特異性（正常組織幾乎不表達(dá)），是極具潛力的免疫治療新靶點(diǎn)（如ICI、CAR-T等）。但其動(dòng)態(tài)表達(dá)模式、化療響應(yīng)性及與可溶性形式的平衡需進(jìn)一步研究。

2.3 B7-H6與T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）

B7-H6在T-LBL中首次被發(fā)現(xiàn)存在核轉(zhuǎn)位現(xiàn)象（依賴核定位信號NLS及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白XPO-5/6），其表達(dá)與乳酸脫氫酶升高、ECOG評分、B癥狀等不良預(yù)后因素顯著相關(guān)，但受強(qiáng)化化療方案影響未直接關(guān)聯(lián)患者生存率 ^[4]。功能上，B7-H6通過雙重機(jī)制驅(qū)動(dòng)疾病：① 膜/質(zhì)型B7-H6（占比38.5%）可作為免疫治療靶點(diǎn)（NKp30-CAR-T體外有效清除腫瘤）；② 細(xì)胞核型B7-H6可能通過非免疫途徑（如調(diào)控RAG-1基因）促進(jìn)腫瘤發(fā)生，組蛋白去乙酰化酶抑制劑可抑制其表達(dá)。研究表明B7-H6是T-LBL潛在預(yù)后標(biāo)志物及治療靶標(biāo)，但其促腫瘤機(jī)制需進(jìn)一步解析。

2.4 B7-H6與B細(xì)胞淋巴瘤（B-NHL）

B7-H6在B細(xì)胞淋巴瘤中高表達(dá)且驅(qū)動(dòng)惡性進(jìn)展：其敲除通過抑制STAT3通路（降低STAT3/ERK1/2磷酸化）顯著抑制腫瘤增殖（下調(diào)Survivin/PCNA/c-Myc）、阻滯G0/G1期（調(diào)控Cyclin D1-CDK4/6-Rb-p21軸）、促進(jìn)凋亡（降低Bcl-2/Bcl-xL、升高Bax/Bad、激活Caspase-8/3）并增強(qiáng)化療敏感性；同時(shí)抑制轉(zhuǎn)移（下調(diào)MMP-2/9）。研究表明B7-H6通過STAT3信號軸協(xié)同調(diào)控淋巴瘤核心惡性表型，是潛在治療靶點(diǎn) ^[5]。

2.5 B7-H6與肝細(xì)胞癌（HCC）

B7-H6在HCC中的表達(dá)與腫瘤體積正相關(guān)，低mRNA水平預(yù)示更好生存率 ^[6]；功能上，敲除B7-H6可顯著抑制HCC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，阻滯細(xì)胞周期于G1期，并下調(diào)癌基因c-Myc/c-Fos及周期蛋白cyclin D1。機(jī)制上，B7-H6通過NKp30互作在HBV相關(guān)炎癥微環(huán)境中加劇肝損傷（如IL-32上調(diào)），同時(shí)直接調(diào)控腫瘤生物學(xué)行為，提示其兼具炎癥介導(dǎo)與癌基因雙重角色，是HCC潛在預(yù)后標(biāo)志物及免疫治療靶點(diǎn)（如B7-H6-CAR-T）。

3. B7-H6的藥物研發(fā)現(xiàn)狀

根據(jù)數(shù)據(jù)庫顯示，B7-H6靶向藥物的研發(fā)現(xiàn)狀仍處于早期臨床驗(yàn)證和適應(yīng)癥探索擴(kuò)展階段。其中，進(jìn)展最快的是由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim GmbH）開發(fā)的BI 765049，目前處于臨床I期。BI 765049是一種新型免疫球蛋白G（IgG）樣T細(xì)胞銜接器（TcE）（雙特異性抗體），其作用機(jī)制是通過同時(shí)結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3和腫瘤細(xì)胞表達(dá)的B7-H6，激活T細(xì)胞并誘導(dǎo)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷，目前主要在以胃癌、結(jié)直腸癌等B7-H6高表達(dá)率的消化道腫瘤中進(jìn)行臨床探索。此外，靶向B7-H6的嵌合抗原受體T細(xì)胞療法療法（例如CAR-T和CAR-NK）以及單抗藥物也在進(jìn)一步驗(yàn)證中。

表 B7-H6藥物研發(fā)管線（數(shù)據(jù)來源于Pharmsnap）

4. B7-H6靶向治療的未來展望

B7-H6作為腫瘤特異性抗原（正常組織低表達(dá)、腫瘤高表達(dá)），是癌癥免疫治療的理想靶點(diǎn)。未來需多維度推進(jìn)其靶向治療：優(yōu)化CAR-T/CAR-NK療法（如CAR-NK避免T細(xì)胞自相殘殺，優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)增強(qiáng)特異性與功能）；聯(lián)合化療/放療誘導(dǎo)腫瘤B7-H6表達(dá)以提升敏感性；深入解析其調(diào)控機(jī)制（如MYC等轉(zhuǎn)錄因子作用）、B7H6/NKp30軸及膜/可溶性形式與免疫微環(huán)境互作；加速BiTE/ITE等新型療法的臨床轉(zhuǎn)化（如ITE與抗PD-1聯(lián)合試驗(yàn)）；最終推動(dòng)其從臨床前研究向高效低毒的癌癥治療方案跨越。

5. 華美生物B7-H6相關(guān)產(chǎn)品

華美生物提供B7-H6相關(guān)高質(zhì)量重組蛋白和抗體，旨在幫助科研工作者進(jìn)行B7-H6作用機(jī)制與臨床轉(zhuǎn)化方向的研究：

● B7-H6重組蛋白

Recombinant Human Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 (NCR3LG1), partial, Biotinylated (Active); CSB-MP737873HU-B

SDS-PAGE

ELISA

Recombinant Human Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 (NCR3LG1), partial (Active); CSB-BP737873HU

SDS-PAGE

ELISA

Recombinant Macaca fascicularis natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 (NCR3LG1), partial (Active); CSB-MP4942MOV

SDS-PAGE

ELISA

HPLC

Recombinant Macaca fascicularis natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 (NCR3LG1), partial (Active); CSB-MP4942MOVd9

SDS-PAGE

ELISA

● B7-H6抗體

NCR3LG1 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA737873MA1HU

ELISA

ELISA

NCR3LG1 Antibody; CSB-PA737873LA01HU

WB

IHC

IF