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PVR(CD155):腫瘤免疫逃逸關鍵因子及治療新靶點

日期:2025-04-30 09:01:30

1. PVR的背景與基本功能

PVR(CD155)是一種細胞表面糖蛋白,屬于免疫球蛋白超家族成員,最初作為脊髓灰質炎病毒受體被發現,因此被命名為Poliovirus receptor(PVR)。PVR在多種組織和細胞類型中廣泛存在,如上皮細胞、神經細胞、免疫細胞等,在正常生理狀態下其功能涉及細胞黏附、信號傳導等過程,對維持機體正常生理功能和組織結構的完整性有著不可忽視的作用。

在免疫系統中,PVR通過與多種受體相互作用調控免疫細胞功能,包括激活型受體DNAM-1(CD226)和抑制型受體TIGITCD96,形成復雜的免疫調控網絡。PVR在正常組織中低表達,但在多種腫瘤(如急性髓系白血病、多發性骨髓瘤、乳腺癌)中顯著上調,成為免疫治療的潛在靶點。


2. PVR的分子機制與信號通路

2.1免疫調控網絡

● TIGIT/PVR軸

TIGIT是PVR的高親和力受體,主要表達于NK細胞、T細胞和調節性T細胞(Tregs)。PVR與TIGIT結合后,通過招募并激活SHP-1/SHP-2磷酸酶抑制NK細胞細胞毒性和T細胞活化,誘導免疫耗竭,促進腫瘤免疫逃逸。例如,在急性髓系白血病(AML)中,PVR高表達與TIGIT+ CD8+ T細胞功能耗竭相關,阻斷TIGIT/PVR軸可恢復T細胞增殖和細胞因子分泌 [1-3]

● DNAM-1/PVR軸

DNAM-1是PVR的激活型受體,介導NK細胞和T細胞的活化。腫瘤細胞通過下調DNAM-1或上調PVR,抑制免疫細胞功能。例如,在多發性骨髓瘤(MM)中,PVR高表達與DNAM-1介導的NK細胞殺傷功能減弱相關。

● CD96/PVR軸

CD96與PVR結合后抑制NK細胞活性,其作用與TIGIT協同,共同參與腫瘤微環境中的免疫抑制。

2.2 信號通路

● NF-κB與MAPK通路

PVR通過激活Ras-Raf-MEK-ERK信號通路促進腫瘤細胞增殖和遷移。在膠質母細胞瘤中,PVR過表達通過NF-κB通路上調MMP-9,增強腫瘤侵襲性。

● 表觀遺傳調控

PVR啟動子甲基化狀態影響其表達。在肝癌中,PVR啟動子低甲基化導致其過表達,與不良預后相關;DNA甲基化抑制劑(如5-aza-2'-deoxycytidine)可恢復PVR表達,增強TIGIT阻斷療法的敏感性 [4]


3. PVR與相關疾病

3.1 腫瘤疾病

PVR在多種腫瘤細胞表面表達上調,通過高表達與TIGIT結合形成免疫抑制微環境,抑制抗腫瘤免疫反應,且與腫瘤進展、轉移及患者預后不良相關,如非小細胞肺癌、結直腸癌等。在急性髓系白血病(AML)中,PVR在AML患者CD8+T細胞高表達并與T細胞衰竭相關,PVR-4-1BBL融合蛋白可增強T細胞激活和細胞因子分泌 [5],抗腫瘤活性強;在多發性骨髓瘤(MM)中,PVR高表達與患者不良預后因素相關 [6],阻斷KIR2DL5/PVR通路及聯合抗TIGIT抗體可增強NK細胞介導的腫瘤殺傷 [7-8];在實體瘤(乳腺癌 [9]、肝癌和結直腸癌等)中,PVR過表達與腫瘤侵襲、轉移及免疫細胞浸潤減少相關,在三陰性乳腺癌中通過H19 lncRNA - STAT3軸上調,敲低PVR可抑制腫瘤細胞遷移和克隆形成。

3.2 神經系統疾病

PVR在神經系統疾病中也扮演重要角色。在多發性硬化癥中,PVR參與調節免疫細胞對神經髓鞘的攻擊,影響炎癥反應和神經退行性變;其在神經系統發育過程中的異常表達,可能與神經細胞的遷移、分化和突觸形成等異常有關,進而影響神經系統的正常功能。

3.3 感染性疾病

除了脊髓灰質炎病毒感染外,在其他病毒感染如HIV感染中,PVR也參與病毒的傳播和感染過程。PVR可能作為病毒進入免疫細胞的輔助受體,促進病毒在體內的復制和擴散。


4. 藥物研發進展

針對PVR及其配體的藥物研發已經成為腫瘤免疫治療的研究熱點之一。目前已有部分針對PVR和TIGIT的單克隆抗體進入臨床試驗階段,顯示出一定的抗腫瘤效果。例如,抗TIGIT抗體能夠阻斷PVR與TIGIT的結合,解除對免疫細胞的抑制作用,從而增強抗腫瘤免疫反應。此外,Lerapolturev(PVSRIPO)是一種針對PVR的溶瘤病毒,目前正處于臨床2期,以評估其在晚期實體瘤患者中的安全性和有效性。部分在研管線列舉如下:

藥物 藥物類型 在研適應癥 在研機構 最高研發階段
Lerapolturev 溶瘤病毒 多形性膠質母細胞瘤 | 難治性黑色素瘤 | 復發性膠質母細胞瘤 Istari Oncology, Inc. | Duke University 臨床2期
NTX-1088 單克隆抗體 局部晚期惡性實體瘤 | 腫瘤轉移 Nectin Therapeutics Ltd. 臨床1期
Anti-PVR CAR-T cells (Tasrif Pharmaceutical) CAR-T 腫瘤 Tasrif Pharmaceutical 臨床前
DSP-502 融合蛋白 腫瘤 KAHR Medical Ltd. 臨床前
Anti-TAGE monoclonal antibody (Bloom Technology) 單克隆抗體 糖尿病腎病 | 糖尿病性視網膜病變 | 非酒精性脂肪性肝炎 Bloom Technology Corp. 臨床前
JS-K (JSK Therapeutics) 小分子化藥 腫瘤 JSK Therapeutics, Inc. 臨床前
NTX-8090 ADC 實體瘤 Nectin Therapeutics Ltd. 臨床前
TSRF-786C 單克隆抗體 腦癌 Tasrif Pharmaceutical 臨床前

5. 相關產品推薦

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參考文獻:

[1] Diong, S. J. J., et al. (2023). Biophysical characterization of PVR family interactions and therapeutic antibody recognition to TIGIT. MAbs, 15(1), 2253788.

[2] Zhou, X., et al. (2021). Computer-aided design of PVR mutants with enhanced binding affinity to TIGIT. *Cell Communication and Signaling, 19(1), 12.

[3] Stengel, K. F., et al. (2012). Structure of TIGIT immunoreceptor bound to poliovirus receptor reveals a cell–cell adhesion and signaling mechanism that requires cis-trans receptor clustering. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109(14), 5399-5404.

[4] Priglinger, S. G., et al. (2021). Proliferative Vitreoretinopathie (PVR)-Chirurgie: Scar Wars. Der Ophthalmologe, 118(1), 18-23.

[5] Park, H.-Y., et al. (2018). A dual-targeting fusion protein, human PVR-4-1BBL for immunotherapy in AML. Annals of Oncology, 29(suppl_10), x32-x33.

[6] Hattenbach, L.-O., et al. (2021). Proliferative Vitreoretinopathie (PVR) minimal: ?Same same, but different“. Der Ophthalmologe, 118(1), 24-29.

[7] Husain, B., & Martinez-Martin, N. (2019).A platform for extracellular interactome discovery identifies novel functional binding partners for the immune receptors B7-H3/CD276 and PVR/CD155. Annals of Oncology, 30(suppl_11), xi37.

[8] Ren, X., et al. (2022). Blockade of the immunosuppressive KIR2DL5/PVR pathway elicits potent human NK cell–mediated antitumor immunity. The Journal of Clinical Investigation, 132(22), e163620.

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