1. 什么是帕金森病？

帕金森病（PD）是一種慢性、進(jìn)展性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，已成為全球第二常見的神經(jīng)退行性疾病，影響65歲以上人口的1% ^[2]。

帕金森病主要分為散發(fā)性和家族性兩種形式。大多數(shù)（90-95%）患者患有散發(fā)性PD，也稱為特發(fā)性PD（IPD），這是由個(gè)體遺傳構(gòu)成與環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用決定的。家族性病例，由遺傳突變的孟德爾遺傳導(dǎo)致，約占帕金森病患者的5-10%。攜帶與PD相關(guān)基因的個(gè)體有更高的PD風(fēng)險(xiǎn)。

2. 帕金森病的癥狀有哪些？

帕金森病的癥狀通常逐漸開始，最初較輕。與該疾病相關(guān)的有多種癥狀，但其進(jìn)展和嚴(yán)重程度在個(gè)體間有所不同。帕金森病患者很少遇到所有或大多數(shù)這些癥狀。

2.1 帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀

帕金森病的核心運(yùn)動(dòng)癥狀包括肌強(qiáng)直和震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢不穩(wěn)和行走或步態(tài)困難。

• 震顫，手、臂、腿和頜部的顫抖。
• 肌強(qiáng)直，四肢或軀干的緊張或僵硬。
• 運(yùn)動(dòng)遲緩，動(dòng)作緩慢，面部表情減少或面具臉，眨眼頻率減少，平衡和協(xié)調(diào)能力受損。
• 姿勢不穩(wěn)，平衡問題。
• 行走或步態(tài)困難，如猶豫、過渡和運(yùn)動(dòng)開始時(shí)的凍結(jié)步態(tài)。
• 言語問題，聲音低沉或聲音變軟，可能開始時(shí)很強(qiáng)然后逐漸消失，可能失去聲音的常態(tài)量和情感變化；在晚期，言語可能會(huì)加快，導(dǎo)致單詞擁擠，可能出現(xiàn)口吃。

2.2 帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀

• 認(rèn)知障礙
• 早飽
• 自主功能障礙，如便秘和直立性低血壓
• 疲勞 ^[3]
• 幻覺 ^[4]和妄想
• 神經(jīng)精神障礙，如抑郁、焦慮、冷漠、易怒和睡眠障礙
• 感覺癥狀，嗅覺功能障礙
• 泌尿系統(tǒng)問題（緊急、頻繁、失禁）
• 性問題，如勃起功能障礙
• 視力問題
• 體重減輕

圖1. 帕金森病的癥狀

除了運(yùn)動(dòng)癥狀外，PD患者通常還必須應(yīng)對相關(guān)的非運(yùn)動(dòng)癥狀。這強(qiáng)調(diào)了PD不僅僅是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，而是一種系統(tǒng)性疾病。

3. 帕金森病的原因是什么？

帕金森病的原因尚不完全清楚，但大量研究表明，帕金森病的病理是黑質(zhì)（SN）多巴胺能神經(jīng)元的退化和含有α-突觸核蛋白（α-syn）聚集體的Lewy體的存在 ^[5-7]。α-突觸核蛋白的聚集和積累使神經(jīng)元退化持續(xù)下去。

研究還表明，帕金森病的病因與多種因素有關(guān)，包括遺傳易感性、環(huán)境因素、衰老等。

3.1 遺傳因素

至少5%的PD病例與多個(gè)基因的突變有關(guān)，包括富含亮氨酸的重復(fù)激酶2（LRRK2）、α-突觸核蛋白（SNCA）、β-葡萄糖苷酶1（GBA1）、磷酸酶和張力蛋白同源物誘導(dǎo)激酶1（PINK1）、帕金（PRKN）和PARK7（DJ-1）^[8-10]。這些基因與家族性PD的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

這些突變基因的產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸異常、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)質(zhì)量控制中斷、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集、泛素-蛋白酶系統(tǒng)功能障礙以及激酶活性改變，在PD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。某些突變還可能導(dǎo)致PD的早期發(fā)病。

圖2. 帕金森病病理生理中涉及的分子機(jī)制

這張圖片引用自：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8962417/

表信息來源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6138432/ 和 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10308076/

3.2 環(huán)境因素

• 神經(jīng)系統(tǒng)問題：核上性麻痹、威爾遜病、亨廷頓病、哈勒·瓦爾登-施帕茨綜合征和阿爾茨海默病也可能導(dǎo)致帕金森病。
• 腦損傷：導(dǎo)致意識水平變化的創(chuàng)傷性腦損傷，增加了受傷后幾年患PD的風(fēng)險(xiǎn) ^[13]。
• 居住地區(qū)：PD的地理分布存在差異，這可能是由于環(huán)境和遺傳因素的差異所致。
• 職業(yè)：某些職業(yè)類別或職位與PD的高發(fā)病率有關(guān)。工作壓力增加患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。
• 農(nóng)藥暴露：農(nóng)藥（包括賽克寧和六氯環(huán)己烷）在與帕金森病相關(guān)的所有化學(xué)物質(zhì)暴露中報(bào)告最為一致。
• 接觸金屬：職業(yè)性接觸各種金屬被認(rèn)為與PD的發(fā)展有關(guān)。

3.3 衰老

年齡是患帕金森病的最大風(fēng)險(xiǎn)因素，60歲以后發(fā)病率顯著增加，在隨后的幾十年中呈指數(shù)增長。帕金森病主要影響老年人，尤其是55至65歲之間的人群，65歲以上人群中有1%，85歲以上人群中有5%或更多的人受影響 ^[14]。

早發(fā)性帕金森病（YOPD）發(fā)生在50歲以下的人群中。在極少數(shù)情況下，兒童和青少年可能出現(xiàn)類似帕金森病的癥狀。被診斷為YOPD的人有更頻繁的帕金森病家族史和更長的生存期。

4. 關(guān)于帕金森病的數(shù)據(jù)和事實(shí)

4.1 數(shù)據(jù)

流行病學(xué)顯示，患病率為15~328/10萬，大約1%的65歲以上人群。每年的發(fā)病率是10到21/10萬人口。在美國，發(fā)病率是每10萬人中21例 ^[15]。鑒于全球預(yù)期壽命的增加，預(yù)計(jì)到2030年，受帕金森病影響的人數(shù)以及隨之而來的個(gè)人、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將急劇增加 ^[16]。到2020年，美國將有近100萬人患有帕金森病，每年約有6萬名美國人被診斷出帕金森病。全球有超過1000萬人患有帕金森病。

4.2 事實(shí)

年齡：帕金森病主要發(fā)生在老年人中，盡管年輕人也可能患上帕金森病，但估計(jì)只有4%的帕金森病患者在50歲之前被診斷。帕金森病的平均發(fā)病年齡是60歲，PD的患病率隨年齡增長而增加。

性別：男性比女性患帕金森病的可能性高1.5倍。有帕金森病父母或兄弟姐妹的人可能因遺傳突變而使患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)加倍。

種族：患病率存在種族差異，白人最高，其次是黃種人，黑人最低。

圖3. 帕金森病的事實(shí)

4.3 帕金森病的案例

當(dāng)名人公開他們的疾病時(shí)，這有助于提高人們對疾病的認(rèn)知，增加他們對疾病的了解。

穆罕默德·阿里（1984年診斷）在離開拳擊運(yùn)動(dòng)三年后被診斷出患有帕金森病。他在全球范圍內(nèi)提高了人們對帕金森病的認(rèn)識，并幫助在亞利桑那州鳳凰城建立了穆罕默德·阿里帕金森中心。

邁克爾·J·福克斯（1991年診斷）是世界上最著名的帕金森病患者之一。他致力于帕金森病研究的進(jìn)一步發(fā)展，并建立了邁克爾·J·福克斯帕金森病研究基金會(huì)。

布賴恩·格蘭特（2008年被診斷出患有帕金森病）并成立了布賴恩·格蘭特基金會(huì)，以幫助其他人做同樣的事情。

此外，喬治·H·布什、比利·康諾利、艾倫·阿達(dá)、尼爾·戴蒙德和帕特·托爾皮也被診斷出患有帕金森病。

5. 分子通路在帕金森病病理生理中的作用

盡管帕金森病的確切原因尚未完全理解，但有幾個(gè)分子通路和過程被認(rèn)為在這種疾病的發(fā)展和進(jìn)展中起著作用。了解這些通路對于開發(fā)旨在減緩或停止帕金森病進(jìn)展的靶向治療至關(guān)重要。

5.1 多巴胺系統(tǒng)功能障礙

病理上，PD主要表現(xiàn)為黑質(zhì)致密部（SNPC）投射到紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元的減少，沿黑質(zhì)紋狀體通路。黑質(zhì)紋狀體通路是一個(gè)重要的多巴胺能通路，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)自愿運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)功能。

這種神經(jīng)退行性導(dǎo)致紋狀體中多巴胺水平顯著降低，這增加了基底神經(jīng)節(jié)中的整體興奮性驅(qū)動(dòng)，阻斷了自愿運(yùn)動(dòng)控制并引起帕金森病特有的運(yùn)動(dòng)障礙[17]。當(dāng)多巴胺能神經(jīng)元損失高達(dá)50%至80%時(shí)，患者通常開始表現(xiàn)出帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀。

5.2 α-突觸核蛋白聚集

α-突觸核蛋白是一種由140個(gè)氨基酸組成的突觸前蛋白，具有多種構(gòu)象，并以多種寡聚態(tài)存在，維持著動(dòng)態(tài)平衡。突變的α-突觸核蛋白會(huì)經(jīng)歷構(gòu)象變化，使其易于形成聚集體和Lewy體。α-突觸核蛋白的聚集被認(rèn)為具有神經(jīng)毒性，并促成了黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性退化。這種神經(jīng)退行性導(dǎo)致了帕金森病的特征性運(yùn)動(dòng)癥狀。

5.3 線粒體功能障礙

與PD相關(guān)的線粒體功能障礙基因包括SNCA、LRRK2、VPS35、CHCHD2、PARK、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6和FBXO7的突變。PINK1和Parkin突變與線粒體自噬有關(guān)，可能導(dǎo)致缺陷線粒體的積累并促成功能障礙。

PD中的線粒體功能障礙導(dǎo)致能量產(chǎn)生缺陷（特別是在多巴胺能神經(jīng)元中）、增加的氧化應(yīng)激、線粒體DNA損傷、細(xì)胞凋亡、改變的鈣穩(wěn)態(tài)、受損的線粒體自噬、α-突觸核蛋白積累，以及整體細(xì)胞功能障礙。所有這些最終加速了多巴胺能神經(jīng)元的退化和死亡。

5.4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是PD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。在PD中，這種氧化損傷對黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元尤為有害。線粒體功能障礙、α-突觸核蛋白聚集和炎癥促成了PD中活性氧（ROS）的增加產(chǎn)生。氧化應(yīng)激可以進(jìn)一步加劇線粒體損傷，觸發(fā)細(xì)胞凋亡途徑，并促進(jìn)α-突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊。

5.5 炎癥和免疫反應(yīng)

神經(jīng)炎癥是恢復(fù)正常大腦結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)機(jī)制。然而，當(dāng)過度激活時(shí)，神經(jīng)炎癥成為神經(jīng)退行性變的重要驅(qū)動(dòng)因素。慢性神經(jīng)炎癥是PD病理學(xué)中一個(gè)關(guān)鍵的標(biāo)志。

神經(jīng)炎癥的特征是大腦中的免疫細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活。免疫反應(yīng)是由α-突觸核蛋白聚集、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激等因素觸發(fā)的。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，促成受影響區(qū)域（尤其是黑質(zhì)）的慢性炎癥環(huán)境。這種持續(xù)的免疫反應(yīng)可以加劇神經(jīng)元損傷，并促進(jìn)PD的進(jìn)展。

5.6 自噬功能障礙

自噬在清除錯(cuò)誤折疊的蛋白（特別是α-突觸核蛋白，其聚集是PD病理的標(biāo)志）中起著至關(guān)重要的作用。神經(jīng)元，特別是PD中受影響的多巴胺能神經(jīng)元，嚴(yán)重依賴有效的自噬來維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。自噬功能障礙可能損害神經(jīng)元健康，并促成PD中觀察到的進(jìn)行性退化。

與自噬相關(guān)的基因突變，如PINK1和Parkin，已與家族性PD形式相關(guān)聯(lián)。這些基因?qū)τ诰S持正常的自噬功能至關(guān)重要。自噬依賴于溶酶體來降解吞噬的細(xì)胞物質(zhì)。溶酶體途徑的功能障礙可以損害自噬過程，并促成PD中有毒蛋白聚集的積累。

總結(jié)來說，PD是一種進(jìn)展性的神經(jīng)退行性疾病，病理特征是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的喪失和含有α-突觸核蛋白的Lewy體的形成。多種因素共同促成了PD的發(fā)展，包括形成Lewy體的α-突觸核蛋白聚集、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥，以及興奮毒性和金屬積累。

目前對帕金森病的研究強(qiáng)調(diào)了遺傳和環(huán)境因素之間的相互作用、PD病理從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳播，以及對神經(jīng)炎癥和多巴胺神經(jīng)元退化分子機(jī)制的深入探索。

參考文獻(xiàn)：