探索神經(jīng)退行性變：研究者全面指南
日期：2024-06-12 12:08:40
"神經(jīng)退行性"一詞由前綴"neuro-"表示與神經(jīng)或神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系，"-degeneration"在這種情況下指的是從較高到較低效能、活力或本質(zhì)質(zhì)量水平下降的過程。因此，神經(jīng)退行性包括任何神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)細(xì)胞經(jīng)歷功能喪失、結(jié)構(gòu)喪失或兩者兼有的病理狀況。
1. 什么是神經(jīng)退行性？
神經(jīng)退行性（ND）是一種現(xiàn)象，表現(xiàn)為特定腦區(qū)的神經(jīng)元細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)的緩慢和進(jìn)行性喪失，這是包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、亨廷頓病（HD）等在內(nèi)的各種神經(jīng)退行性疾病（NDD）的主要病理生理特征。
2. 四種經(jīng)典的神經(jīng)退行性疾病
神經(jīng)退行性疾病涉及進(jìn)行性神經(jīng)元死亡和神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致逐漸增加的殘疾、認(rèn)知能力如記憶和決策能力的下降，以及運(yùn)動(dòng)功能如行走、書寫和吞咽，或兩者的結(jié)合，具體取決于特定疾病。神經(jīng)退行性疾病通常逐漸發(fā)展，通常持續(xù)數(shù)年才達(dá)到終末階段。這里介紹四種經(jīng)典的神經(jīng)退行性疾病：
阿爾茨海默病的兩個(gè)主要病理特征包括大腦中外細(xì)胞的彌漫性和神經(jīng)炎性β-淀粉樣斑塊的沉積，以及細(xì)胞內(nèi)超磷酸化tau神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成 [1,2]。Aβ的產(chǎn)生和清除之間的不平衡，以及含有tau的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）的形成，破壞了神經(jīng)元和突觸的正常功能，最終導(dǎo)致記憶、判斷、決策、對(duì)周圍環(huán)境的意識(shí)和獨(dú)立自我照顧能力的逐漸惡化。
帕金森病有兩個(gè)主要病理特征：黑質(zhì)致密部（SNpc）中含多巴胺的神經(jīng)黑素細(xì)胞的逐漸喪失，以及殘存神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中含α-突觸核蛋白的Lewy體的存在 [3]。這些變化導(dǎo)致身體主要肌肉的震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩/運(yùn)動(dòng)不能。
ALS的特點(diǎn)是條紋肌逐漸減弱和癱瘓，這是由于大腦和脊髓中的上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的病理性退化所致。病理標(biāo)志是細(xì)胞內(nèi)蛋白聚集體的積累，其中最豐富的蛋白是TAR DNA結(jié)合蛋白43 [4, 5]。
在亨廷頓病中，含mHTT的包涵體導(dǎo)致神經(jīng)元的退化和喪失，特別是在紋狀體中，影響身體的主要肌肉，導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)限制和最終死亡 [6]。
| 神經(jīng)退行性疾 | 神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志 | 風(fēng)險(xiǎn)因素 |
|---|---|---|
| Alzheimer's disease | Neuroinflammation, neuronal loss, neurofibrillary tangles, Aβ plaques | Family history, age, history of head trauma, genetics, environment factors, female gender, vascular risk factors |
| Parkinson's disease | Frontal cortex atrophy and ventricular enlargement, α-synuclein-containing Lewy bodies, and loss of dopaminergic neurons | Age, factor in the environment, male gender genetics, psychiatric symptoms ethnicity [7,8] |
| Amyotrophic lateral sclerosis | TAR DNA-binding protein 43 aggregations | Familial aggregation Physical activity, occupational and environmental exposure (for example, to pesticides, solvents, or heavy metals), genetics, head injury, and smoking |
| Huntington's disease | neuronal loss, psychiatric symptoms, striatal atrophy | Genetic mutation in HTT, inheritance |
神經(jīng)退行性疾病共享共同的標(biāo)志，包括病理性蛋白聚集、突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)缺陷、異常蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞骨架異常、能量和穩(wěn)態(tài)改變、DNA和RNA缺陷、炎癥和神經(jīng)元細(xì)胞死亡 [9]。
圖1. 神經(jīng)退行性疾病的共同標(biāo)志
這張圖片引用自：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422015756
3. 神經(jīng)退行性的共同病理機(jī)制
神經(jīng)退行性是一個(gè)復(fù)雜的過程，受遺傳、環(huán)境和與衰老相關(guān)的內(nèi)源性因素影響。然而，確切的病理作用和潛在的分子機(jī)制仍未完全理解。
神經(jīng)退行性背后的共同病理機(jī)制包括環(huán)境因素、代謝應(yīng)激、遺傳貢獻(xiàn)、神經(jīng)血管耦合和神經(jīng)炎癥。
圖2. 神經(jīng)退行性的共同機(jī)制
這張圖片引用自：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8935795/
3.1 環(huán)境因素
年齡、飲食、運(yùn)動(dòng)和暴露于神經(jīng)毒素等環(huán)境因素，可以觸發(fā)或加劇潛在的神經(jīng)退行性事件，包括蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥。年齡是一個(gè)主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，由有絲分裂后細(xì)胞組成的組織，如大腦和視網(wǎng)膜中的神經(jīng)元，特別容易受到衰老的影響。飲食和運(yùn)動(dòng)越來越被認(rèn)為是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）健康的關(guān)鍵要素 [10]。
3.2 代謝應(yīng)激
代謝應(yīng)激的特征是能量代謝中斷和氧化應(yīng)激增加。易退化的神經(jīng)元需要更高的能量水平來維持它們的結(jié)構(gòu)和功能完整性。因此，能量代謝的任何干擾都能產(chǎn)生巨大的能量需求，最終導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激 [11]。
線粒體高度動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)以滿足神經(jīng)元的代謝需求。線粒體功能障礙或遺傳突變改變線粒體動(dòng)力學(xué)，將對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生災(zāi)難性影響。線粒體功能障礙主要由于在線粒體在氧化能量代謝中的關(guān)鍵作用，導(dǎo)致代謝應(yīng)激。增加的ATP產(chǎn)生導(dǎo)致更高的活性氧（ROS）產(chǎn)生。
抗氧化物不足、清除酶受損和線粒體功能障礙可以引起氧化應(yīng)激，影響線粒體DNA（mtDNA），導(dǎo)致線粒體質(zhì)量控制和電子傳遞鏈酶異常，從而引起代謝缺陷。
3.3 遺傳貢獻(xiàn)
在某些情況下，特定的基因突變直接與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展相關(guān)。例如，APP、PSEN1和PSEN2基因的突變與家族性阿爾茨海默病相關(guān)，而HTT基因的突變導(dǎo)致亨廷頓病。
某些遺傳變異或多態(tài)性可能會(huì)增加個(gè)體對(duì)神經(jīng)退行性疾病的敏感性，而不會(huì)直接引起疾病。例如，APOE4是AD和帕金森病癡呆（PDD）的共同風(fēng)險(xiǎn)因素。這些遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素通常通過全基因組關(guān)聯(lián)研究識(shí)別，有助于遺傳和環(huán)境影響的復(fù)雜相互作用。
許多神經(jīng)退行性疾病是多基因的，涉及多個(gè)具有小個(gè)體效應(yīng)的基因 [12]。這些遺傳變異的累積影響，連同環(huán)境因素，有助于個(gè)體的整體風(fēng)險(xiǎn)。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，性別差異源于由性腺激素及其與性染色體上轉(zhuǎn)錄基因產(chǎn)物的相互作用引起的長(zhǎng)期和短期表觀遺傳改變 [13,14]。性激素和性染色體都有助于CNS對(duì)疾病和衰老的反應(yīng)。
3.4 神經(jīng)血管耦合
神經(jīng)血管耦合（NVC）是細(xì)胞協(xié)調(diào)增強(qiáng)腦血流量（CBF）以滿足神經(jīng)元活動(dòng)期間升高的代謝需求的過程。NVC對(duì)神經(jīng)生理健康至關(guān)重要。NVC由多種細(xì)胞類型共同介導(dǎo)，統(tǒng)稱為神經(jīng)血管單元（NVU），包括血管細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，它們維持血腦屏障（BBB）的完整性并調(diào)節(jié)CBF的供應(yīng)。
對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的CBF增強(qiáng)也提出有助于通過血液或血管周圍機(jī)制清除正常功能和代謝的廢物副產(chǎn)品。神經(jīng)活動(dòng)和CBF之間相互作用的變化擾亂了向活躍腦細(xì)胞的底物供應(yīng)，并阻礙了可能有害的腦代謝副產(chǎn)品的清除，破壞了可能導(dǎo)致腦功能障礙的腦微環(huán)境。
大量研究表明，神經(jīng)血管解耦與包括AD、PD和ALS在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)。神經(jīng)退行性疾病的早期病理生理改變，如AD、PD和ALS，涉及BBB功能障礙和CBF減少 [15,16]。
3.5 神經(jīng)炎癥
神經(jīng)炎癥不僅由神經(jīng)退行性引起，也參與這一過程。它顯著促進(jìn)了大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展。
在AD中，炎癥作為Aβ聚集和tau纏結(jié)積累之間的聯(lián)系 [17]。
在PD中，α-突觸核蛋白聚集、環(huán)境毒素或氧化應(yīng)激通過與其Toll樣受體相互作用刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的激活 [18]。Toll樣受體的參與和隨后的下游通路激活引發(fā)了一系列事件，導(dǎo)致NF-κB激活、炎癥體形成啟動(dòng)和細(xì)胞因子水平升高 [18]。這一連續(xù)的炎癥過程導(dǎo)致多巴胺能細(xì)胞損傷和隨后的細(xì)胞死亡 [18]。
小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎癥體的激活被確認(rèn)為ALS中神經(jīng)炎癥的重要貢獻(xiàn)者 [19]。NF-κB蛋白作為ALS中炎癥的主要調(diào)節(jié)器。研究表明，TDP-43蛋白病通過啟動(dòng)線粒體DNA的細(xì)胞質(zhì)釋放激活細(xì)胞質(zhì)DNA感應(yīng)cGAS-STING通路，從而引發(fā)炎癥 [19,20]。
4. 臨床表現(xiàn)和生物標(biāo)志物
神經(jīng)退行性疾病的臨床表現(xiàn)包括各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如認(rèn)知能力下降、運(yùn)動(dòng)障礙和行為改變。神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物包括異常蛋白質(zhì)聚集體、神經(jīng)遞質(zhì)失衡和遺傳變異，為診斷和監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展提供見解。
| 神經(jīng)退行性疾病 | 臨床表現(xiàn) | 生物標(biāo)志物 |
|---|---|---|
| Alzheimer's disease | Memory impairment, cognitive decline, language and communication difficulties, impaired spatial and visual skills, difficulty in planning and organizing and with activities of daily living, behavior and personality changes | Aβ42, Aβ40, Tau , APOEε4, PSEN1, PSEN2 |
| Parkinson's disease | Motor symptoms including resting tremors, bradykinesia/akinesia, muscle rigidity, postural instability, masked face, speech changes; certain non-motor symptoms including cognitive impairment, mood disorders, sleep disturbances, and autonomic dysfunction | SNCA/PARK1/4, LRRK2/PARK8, PARK7/DJ-1, UCHL1/PARK5, SYNJ1/PARK20, DNAJC6/PARK19, DNAJC13/PARK21,β-Glucocerebrosidase, Aβ42, Tau, NFL, NURR1, VPS35/PARK17, EIF4G1/PARK18, BDNF, IGF-1, Let-7f-5p, miR-125a-5p, miR-151a-3p, miR-27a-3p and miR-423-5p [7] |
| Amyotrophic lateral sclerosis | Muscle weakness and atrophy, spasticity, difficulty in speaking and swallowing, impaired motor control, fasciculations, respiratory complications, emotional and cognitive changes | SOD1, FUS, C9orf72, TDP-43/TARDBP, TAF15, EWSR1, ATXN2, HnRNPA1, MATR3, TIA1/TIAR, CHCHD10, TBK1, TUBA4A, NEK1, C21orf2, CCNF, KIF5A, ANXA11, GLT8D1, SPG11, CHIT1, MiR-27a, miR-34a, miR-124, miR-142-5p, miR-155 and miR-338-3p, |
| Huntington's disease | Chorea, motor impairment, cognitive decline, behavior changes, psychiatric problems, dystonia, speech difficulties, loss of coordination, gait disturbances | HTT and mHTT |
5. 神經(jīng)退行性疾病當(dāng)前研究
近年來，關(guān)于神經(jīng)退行性疾病病理學(xué)的研究不斷涌現(xiàn)，推動(dòng)了對(duì)這些復(fù)雜疾病認(rèn)識(shí)的深入，這有助于開發(fā)有效的治療方法，改善這些毀滅性疾病患者的整體管理和護(hù)理。
越來越多的研究表明，微生物群-腸-腦（MGB）軸在包括AD、PD和HD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。腸道微生物群通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和微生物分子，并激活幾個(gè)未知的潛在通路，介導(dǎo)大腦的生理活動(dòng)。
Stefanie Grabrucker等人首次證實(shí)了腸道微生物群在阿爾茨海默病中的因果作用，通過它可以將阿爾茨海默病的癥狀轉(zhuǎn)移到健康的年輕生物體 [21]。
Van Kessel等人發(fā)現(xiàn)，在大鼠模型中，多巴胺激動(dòng)劑治療與腸道蠕動(dòng)減少和小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)（SIBO）有關(guān)，并暗示這些效應(yīng)是通過乳桿菌和雙歧桿菌的相對(duì)豐度增加，同時(shí)伴隨著毛螺菌科和普雷沃特菌科的下降介導(dǎo)的 [22]。
Gubert等人發(fā)現(xiàn)，亨廷頓病小鼠接受野生型糞便微生物群移植后，認(rèn)知結(jié)果有所改善，尤其是雌性。他們提出了性別二態(tài)性和進(jìn)行性腸道功能障礙的證據(jù)，以及微生物群的破壞，支持將微生物群操縱作為亨廷頓病治療干預(yù)的第一個(gè)想法，特別是針對(duì)認(rèn)知癥狀 [23]。MGB軸可以影響亨廷頓病的運(yùn)動(dòng)、精神和認(rèn)知癥狀，以及體重減輕。
香港中文大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)，由神經(jīng)元中擾亂的轉(zhuǎn)錄因子YY1觸發(fā)的信號(hào)通路可能導(dǎo)致ALS，表明YY1可以作為治療這種不治之癥的潛在藥物靶標(biāo)。
總之，神經(jīng)退行性已被確定為神經(jīng)退行性疾病中的關(guān)鍵病理生理變化。神經(jīng)退行性疾病的特征是特定類型神經(jīng)元的不可逆退化。神經(jīng)退行性疾病是不可治愈和致殘的疾病，它們的流行率部分由于全球人口老齡化而上升。因此，了解神經(jīng)退行性疾病病理機(jī)制中涉及的復(fù)雜過程對(duì)于開發(fā)針對(duì)性干預(yù)措施以減緩或停止這些狀況的進(jìn)展至關(guān)重要。
參考文獻(xiàn)：
[1] Bayer T.A., Wirths O. Intracellular accumulation of amyloid-Beta-a predictor for synaptic dysfunction and neuron loss in Alzheimer’s disease [J]. Front. Aging Neurosci. 2010;2:8.
[2] Pickett E.K., Herrmann A.G., et al. Amyloid beta and tau cooperate to cause reversible behavioral and transcriptional deficits in a model of Alzheimer’s disease [J]. Cell Rep. 2019;29:3592–3604.e5.
[3] Bartels A.L., Leenders K.L. Parkinson's disease: The syndrome, the pathogenesis and pathophysiology [J]. Cortex. 2009;45:915–921.
[4] Morris J. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and related motor neuron diseases: An overview. Neurodiagn [J]. J. 2015;55:180–194.
[5] Wang G., Rayner S., Chung R., Shi B., Liang X. Advances in nanotechnology-based strategies for the treatments of amyotrophic lateral sclerosis [J]. Mater. Today Bio. 2020;6:100055.
[6] Ferguson, M. W., Kennedy, C. J., et al. (2022). Current and Possible Future Therapeutic Options for Huntington’s Disease [J]. Journal of Central Nervous System Disease, 14.
[7] Emamzadeh F.N., Surguchov A. Parkinson's disease: Biomarkers, treatment, and risk factors [J]. Front. Neurosci. 2018;12:612.
[8] Gorell J.M., Peterson E.L., Rybicki B.A., Johnson C.C. Multiple risk factors for Parkinson's disease [J]. J. Neurol. Sci. 2004;217:169–174.
[9] David M. Wilson III, Mark R. Cookson, et al. Hallmarks of neurodegenerative diseases [J]. Volume 186, Issue 4, 16 February 2023, Pages 693-714.
[10] Businaro R, Vauzour D, et al. Therapeutic Opportunities for Food Supplements in Neurodegenerative Disease and Depression [J]. Front Nutr. 2021;8:669846.
[11] Muddapu, V. R., Parvathy Dharshini, et al. (2020). Neurodegenerative Diseases – Is Metabolic Deficiency the Root Cause [J]? Frontiers in Neuroscience, 14.
[12] Ibanez L, Farias FHG, et al. Polygenic Risk Scores in Neurodegenerative Diseases: a Review [J]. Curr Genetic Med Rep. 2019;7:22–9.
[13] Chowen JA, Garcia-Segura LM. Role of glial cells in the generation of sex differences in neurodegenerative diseases and brain aging [J]. Mech Ageing Dev. 2021;196:111473.
[14] Lentini E, Kasahara M, Arver S, Savic I. Sex differences in the human brain and the impact of sex chromosomes and sex hormones [J]. Cereb Cortex. 2013;23:2322–36.
[15] Sweeney M. D., Kisler K., Montagne A., Toga A. W., Zlokovic B. V. (2018). The role of brain vasculature in neurodegenerative disorders [J]. Nat. Neurosci. 21 1318–1331.
[16] Yu, X., Ji, C., & Shao, A. (2020). Neurovascular Unit Dysfunction and Neurodegenerative Disorders [J]. Frontiers in Neuroscience, 14.
[17] Sobue, A., Komine, O. & Yamanaka, K. Neuroinflammation in Alzheimer's disease: microglial signature and their relevance to disease. Inflamm Regener 43, 26 (2023).
[18] ??nar, E., Tel, B. C., & ?ahin, G. (2022). Neuroinflammation in Parkinson's Disease and its Treatment Opportunities [J]. Balkan Medical Journal, 39(5), 318-333.
[19] Smethurst, P. et al. Distinct responses of neurons and astrocytes to TDP-43 proteinopathy in amyotrophic lateral sclerosis [J]. Brain 143, 430–440 (2020).
[20] Mead, R. J., Shan, N., et al. (2023). Amyotrophic lateral sclerosis: A neurodegenerative disorder poised for successful therapeutic translation [J]. Nature Reviews Drug Discovery, 22(3), 185-212.
[21] Stefanie Grabrucker, Moira Marizzoni, et al. Microbiota from Alzheimer's patients induce deficits in cognition and hippocampal neurogenesis [J]. Brain, Volume 146, Issue 12, December 2023, Pages 4916–4934.
[22] Bullock, A., & Aidy, S. E. (2022). Parkinson's Disease Medication Alters Small Intestinal Motility and Microbiota Composition in Healthy Rats [J]. MSystems, 7(1).
[23] Gubert, C., Choo, J. M., et al. (2022). Faecal microbiota transplant ameliorates gut dysbiosis and cognitive deficits in Huntington’s disease mice [J]. Brain Communications, 4(4).
