全面探索肌萎縮側(cè)索硬化癥
肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）最初由法國神經(jīng)學(xué)家讓-馬丁·沙可在1869年描述，但當(dāng)1939年它迫使著名棒球運動員盧·格里格退役時，在美國的知名度顯著增加。在很長一段時間里，ALS被廣泛稱為盧·格里格病。
1. 什么是肌萎縮側(cè)索硬化癥？
"肌萎縮"一詞源自希臘語根，意味著肌肉沒有營養(yǎng)。它指的是神經(jīng)細胞向肌肉細胞傳遞信號的喪失。"側(cè)索"指的是一側(cè)，即脊髓損傷的位置。"硬化"指的是硬化，指的是在晚期ALS中脊髓的硬化特性。
肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是運動皮層的上運動神經(jīng)元和腦干及脊髓的下運動神經(jīng)元逐漸退化，導(dǎo)致隨意肌逐漸失去神經(jīng)支配。到目前為止，還沒有治愈ALS的方法。
癥狀通常首先出現(xiàn)在50至65歲之間。然而，該疾病也可能發(fā)生在二三十歲的個體中。最常見的情況是，肌無力通常首先在肢體肌肉中開始，并逐漸進展到近端肌肉。大約三分之一的ALS患者會經(jīng)歷言語障礙、吞咽困難和聲音嘶啞等相關(guān)癥狀。在最晚期，ALS患者可能會出現(xiàn)呼吸困難和吞咽困難等癥狀。
在大多數(shù)ALS病例中，患者在首次出現(xiàn)癥狀后通常存活2-5年，呼吸衰竭是主要的死因。ALS的年發(fā)病率為每10萬人中有2-3個新病例，患病率約為每10萬人中有7-9個病例 [1]。男性比女性更容易患上ALS [2]。
90-95%的ALS病例是散發(fā)性的，沒有明顯的遺傳原因，而剩余的5-10%的病例是家族性ALS，表現(xiàn)出相關(guān)的遺傳顯性遺傳因素 [3]。散發(fā)性（sALS）和家族性ALS（fALS）都與大腦皮層和脊髓運動神經(jīng)元的退化有關(guān)。
2. 肌萎縮側(cè)索硬化癥的危險因素
肌萎縮側(cè)索硬化癥的病因仍然未知。它可能與遺傳和基因缺陷有關(guān) [4]。此外，一些環(huán)境因素，如重金屬中毒，可能會導(dǎo)致?lián)p害。
2.1 遺傳因素
分子遺傳技術(shù)的進步揭示了超過120個潛在的疾病修飾或致病基因與ALS有關(guān)。值得注意的是，SOD1、TARDBP、融合肉瘤/脂肉瘤轉(zhuǎn)化蛋白（FUS/TLS）和染色體9開放閱讀框72（C9ORF72）顯示出最高頻率的致病變異，而其他攜帶此類變異的基因相對不常見 [5]。
| ALS位點編號 | 基因/編碼蛋白 | 基因/編碼蛋白 | 蛋白功能：疾病機制 |
|---|---|---|---|
| ALS1 | SOD1/Cu-Zn superoxide dismutase | AD (AR) | Dismutates superoxide free radicals: oxidative stress; protein aggregation; mitochondrial dysfunction; axonal transport defects; proteasome impairment; glial dysfunction |
| ALS2 | ALS2/Alsin | AR | Intracellular trafficking |
| ALS4 | SETX/Senataxin | AD | RNA processing |
| ALS5 | SPG11/Spatacsin | AR | Vesicle trafficking; axonal defects |
| ALS6 | FUS/Fused in sarcoma RNA binding protein | AD (AR) | RNA processing; DNA damage repair defects; nucleocytoplasmic transport defects; stress granule function; protein aggregation |
| ALS8 | VAPB/Vesicle-associated membrane protein | AD | Proteasome impairment; intracellular trafficking |
| ALS9 | ANG/Angiogenin | AD | RNA processing |
| ALS10 | TARDBP/TDP-43 | AD | RNA processing; nucleocytoplasmic transport defects; stress granule function; protein aggregation |
| ALS11 | FIG4/Polyphosphoinositide phosphatase | AD | Intracellular trafficking |
| ALS12 | OPTN/Optineurin | AD (AR) | Autophagy; protein aggregation; inflammation; NF-κB regulation; membrane trafficking; exocytosis; vesicle transport; reorganization of actin and microtubules; cell cycle control |
| ALS13 | ATXN2/Ataxin 2 | AD | RNA processing |
| ALS14 | VCP/Valosin-containing protein/ Transitional endoplasmic reticulum ATPase | AD/de novo | Autophagy; proteasome impairment; defects in stress granules; protein aggregation; mitochondrial dysfunction; endoplasmic reticulum dysfunction |
| ALS15 | UBQLN2/Ubiquilin 2 | X-linked AD | Proteasome impairment; autophagy; protein aggregation; oxidative stress; axonal defects |
| ALS16 | SIGMAR1/Sigma non-opioid intracellular receptor 1 | AD and AR | Proteasome impairment; intracellular trafficking |
| ALS17 | CHMP2B/Charged multivesicular body protein 2b | AD | Autophagy; protein aggregation |
| ALS18 | PFN1/Profilin-1 | AD | Axonal defects |
| ALS19 | ERBB4/Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 | AD | Neuronal development |
| ALS20 | hnRNPA1/Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 | AD/de novo risk factor | RNA processing |
| ALS21 | MATR3/Matrin-3 | AD | RNA processing |
| ALS22 | TUBA4A/Tubulin α4A chain | AD | Cytoskeleton |
| ALS23 | ANXA11/Annexin A11 | AD | Intracellular trafficking |
| ALS24 | NEK1 | AD | Intracellular trafficking; DNA-damage response; microtubule stability |
| ALS25 | KIF5A/Kinesin heavy chain isoform 5A | AD | Axonal defects; intracellular trafficking |
| ALS-new | GLT8D1/Glycosyltransferase 8 domain-containing protein 1 | AD | Ganglioside synthesis |
| ALS-new | TIA1/Cytotoxic granule-associated RNA-binding protein | AD | Delayed stress granule disassembly; stress granule accumulation |
| ALS-new | C21orf2/Cilia and flagella-associated protein 410 | AD | Microtubule assembly; DNA damage response and repair; mitochondrial function; interacts with NEK1 |
| ALS-new | DNAJC7/DnaJ heat shock protein family (Hsp40) member C7 | Unknown | Protein homeostasis; protein folding and clearance of degraded proteins; protein aggregation |
| ALS-new | LGALSL/Galectin-related protein | Unknown | Unknown |
| ALS-new | KANK1/KN motif and ankyrin repeat domain-containing protein 1 | Unknown | Cytoskeleton; axonopathy |
| ALS-new | CAV1/Caveolin 1 | Unknown | Intracellular and neurotrophic signalling |
| ALS-new | SPTLC1/Serine palmitoyltransferase, long-chain base subunit 1 | AD | Excess sphingolipid biosynthesis |
| ALS-new | ACSL5/Long-chain fatty acid coenzyme A ligase 5 | Unknown | Long-chain fatty acid metabolism |
| ALS-putative | ELP3/Elongator protein 3 | Unknown | Ribostasis; cytoskeletal integrity |
| ALS-putative | DCTN1/Dynactin subunit 1 | AD | Axonal transport |
| ALS-putative | PARK9/Probable cation-transporting ATPase 13A2 | AR | Lysosome function |
| FTD-ALS1 | C9orf72/Chromosome 9 open reading frame 72 | AD | RNA processing; nucleocytoplasmic transport defects; proteasome impairment; autophagy; inflammation; protein aggregation (DPRs) |
| FTD-ALS2 | CHCHD10/Coiled-coil–helix-coiled–coil-helix domain-containing protein 10 | AD | Mitochondrial function; synaptic dysfunction |
| FTD-ALS3 | SQSTM1/Sequestosome-1 | AD | Proteasome impairment; autophagy; protein aggregation; axonal defects; oxidative stress |
| FTD-ALS4 | TBK1/Serine–threonine protein kinase | AD | Autophagy; inflammation; mitochondrial dysfunction |
| FTD-ALS5 | CCNF/Cyclin F | AD | Autophagy; axonal defects; protein aggregation |
表 1. 確定為ALS致病或增加風(fēng)險的基因
此表信息來源：https://www.nature.com/articles/s41573-022-00612-2
2.2 環(huán)境因素
環(huán)境因素也在ALS的發(fā)病機制中扮演重要角色 [6]。可能的影響因素包括暴露于有毒或傳染性病原體、病毒、身體創(chuàng)傷、飲食以及行為和職業(yè)因素。
有毒物質(zhì)：如鉛（Pb）和錳（Mn）等重金屬中毒。
興奮性氨基酸和自由基的興奮導(dǎo)致運動神經(jīng)元死亡。
研究人員建議，在戰(zhàn)爭期間或劇烈的體育活動中暴露于鉛、殺蟲劑和其他環(huán)境毒素可能是一些退伍軍人和運動員ALS風(fēng)險增加的原因。
作為一種復(fù)雜疾病，遺傳和環(huán)境因素在ALS的發(fā)生和發(fā)展中都扮演著重要角色。
2.3 其他危險因素
ALS還與幾個潛在的危險因素有關(guān)：
- 年齡：盡管ALS也可能發(fā)生在年輕人、兒童和老年人身上，但ALS的發(fā)病高峰年齡為50至75歲，散發(fā)性疾病為58至63歲，家族性疾病為47至52歲，80歲以后發(fā)病率迅速下降。
- 性別：男性比女性稍微更有可能發(fā)展為ALS。研究表明，總體上，患有該疾病的男性與女性的比例約為1.5。
- 種族和民族：高加索人和非西班牙裔最有可能患有ALS。研究表明，ALS在非洲、亞洲和西班牙裔種族中的發(fā)病率可能低于白人。
3. 肌萎縮側(cè)索硬化癥的致病機制
盡管經(jīng)過多年的研究，ALS確切的致病機制仍然未知，疾病的病理生理機制可能源于分子和遺傳通路之間復(fù)雜的相互作用。科學(xué)家們提出了許多致病機制，如下所示：
圖1. ALS的發(fā)病機制
這張圖片來源： https://www.nature.com/articles/s41573-022-00612-2
3.1 谷氨酸興奮毒性
突觸釋放的谷氨酸增加或從突觸間隙中吸收不足導(dǎo)致細胞外谷氨酸水平升高，直接導(dǎo)致谷氨酸受體（包括AMPARs和NMDARs）過度激活 [4]。過度的谷氨酸輸入引發(fā)興奮毒性，導(dǎo)致ALS患者皮層過度興奮和功能障礙。
GLAST和GLT-1，以及它們的星形膠質(zhì)細胞對應(yīng)物EAAT1和EAAT2，負責(zé)吸收突觸谷氨酸以維持最佳細胞外水平，阻止突觸間隙中谷氨酸的積累及隨后的興奮毒性 [7]。在膠質(zhì)細胞中這些谷氨酸轉(zhuǎn)運體的調(diào)節(jié)失常可能是興奮毒性及其相關(guān)神經(jīng)病理發(fā)生的關(guān)鍵因素。
此外，谷氨酸受體的過度刺激觸發(fā)細胞質(zhì)Ca2+的升高，導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+流入和積累增加，這是興奮毒性的一個關(guān)鍵因素。
3.2 氧化應(yīng)激
氧化應(yīng)激源于活性氧（ROS）的過度產(chǎn)生與不充分的抗氧化系統(tǒng)之間的不平衡 [8,9]。在ALS中，有許多產(chǎn)生ROS的過程，它們相互聯(lián)系，形成一個加劇氧化損傷的循環(huán)。
線粒體功能障礙可能導(dǎo)致電子傳遞鏈中的電子泄漏，從而產(chǎn)生ROS [10,11]。在谷氨酸興奮毒性期間，ROS也作為副產(chǎn)品產(chǎn)生 [12]。異常的鈣水平可以激活諸如NADPH氧化酶之類的酶，它們產(chǎn)生ROS。聚集蛋白（如TDP-43和FUS）的存在有助于氧化損傷。異常的RNA處理可以導(dǎo)致線粒體功能障礙和ROS產(chǎn)生。炎癥細胞，如小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，作為對疾病的免疫反應(yīng)的一部分釋放ROS。鈣調(diào)節(jié)與線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激密切相關(guān)。
與某些家族性ALS病例相關(guān)的抗氧化酶突變，特別是超氧化物歧化酶1（SOD1）[13]，這些酶的功能障礙降低了細胞中和ROS的能力，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。
ROS通過影響DNA、RNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等生物分子的功能，以及核酸氧化和脂質(zhì)過氧化等過程，在神經(jīng)細胞退化中發(fā)揮重要作用。
許多依賴氧氣的細胞功能，如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄、氧化磷酸化和線粒體ATP產(chǎn)生，也通過氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生過氧化氫（H2O2）、超氧陰離子（O2??）或羥基自由基（HO?）。
自由氧自由基逐漸損害蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，導(dǎo)致細胞過程受損、炎癥，最終導(dǎo)致細胞死亡。
3.3 線粒體功能障礙
線粒體對神經(jīng)元的重要性不僅在于其作為通過氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生ATP的眾所周知的角色，還在于其參與磷脂生物合成、鈣穩(wěn)態(tài)、細胞凋亡和其他生物過程。線粒體在神經(jīng)元中作為鈣緩沖器起著至關(guān)重要的作用，調(diào)節(jié)局部鈣動態(tài)，例如控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。
在ALS患者中觀察到線粒體形態(tài)異常、ROS產(chǎn)生增加、線粒體動態(tài)缺陷、軸突運輸損傷以及線粒體相關(guān)膜（MAM）完整性的破壞。線粒體電子傳遞鏈（ETC）功能的損害導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少，受損的OXPHOS也會產(chǎn)生高水平的ROS，進一步加速線粒體損傷并最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。
與線粒體相關(guān)的基因，如SOD1、TDP-43、FUS、C9orf72和CHCHD10，在ALS患者中發(fā)生突變。SOD1突變損害了線粒體清除ROS的能力。TDP-43突變異構(gòu)體干擾線粒體RNA表達，F(xiàn)US突變異構(gòu)體與線粒體ATP合酶的催化亞單位相互作用，導(dǎo)致線粒體膜電位異常，減少ATP產(chǎn)生，并影響氧消耗。C9orf72突變提高了神經(jīng)元Ca2+流入濃度，而polyGR過度表達通過改變線粒體上的蛋白質(zhì)結(jié)合模式誘導(dǎo)線粒體功能障礙。
3.4 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡和異常的RNA代謝
細胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis）和RNA代謝（ribostasis）在維持大腦結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮著重要作用。然而，由于衰老、細胞應(yīng)激和遺傳因素，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和RNA代謝的破壞導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯誤折疊、不溶性聚集物的沉積以及核糖核蛋白顆粒的異常動態(tài)。
大量證據(jù)支持蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集在ALS發(fā)展和進展中的作用。ALS患者表現(xiàn)出三種主要類型的病理聚集物在運動神經(jīng)元中的獨立沉積。大約97%的ALS患者檢測到TDP-43、SOD1和FUS陽性包涵體，分別占ALS患者的97%、2%和1% [14]。
SOD1、C9orf72、TDP-43、泛素連接酶2和VCP等基因的突變破壞了UPS和自噬降解途徑，導(dǎo)致有毒蛋白質(zhì)的異常積累，隨后導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，最終觸發(fā)細胞死亡。
3.5 核質(zhì)運輸缺陷
核質(zhì)運輸對于細胞核與細胞質(zhì)之間分子的調(diào)節(jié)運動至關(guān)重要，在ALS中由于C9orf72和FUS等基因的突變而受到破壞 [15]。這些突變影響核孔復(fù)合體和核質(zhì)運輸，導(dǎo)致TDP-43等RNA結(jié)合蛋白的錯位。TDP-43在細胞質(zhì)中的異常積累是ALS的病理特征。
調(diào)節(jié)失常的核質(zhì)運輸促成了錯誤折疊蛋白質(zhì)的聚集、RNA代謝異常和細胞穩(wěn)態(tài)受損，最終促成了ALS中運動神經(jīng)元的退化。
3.6 DNA損傷和DNA修復(fù)受損
DNA損傷日益被認為是ALS發(fā)病機制中的一個因素。在ALS中受影響的主要細胞——運動神經(jīng)元，由于它們的后有絲分裂性質(zhì)和高代謝活性，特別容易受到DNA損傷。包括氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和DNA修復(fù)途徑受損在內(nèi)的多種機制可以在ALS中誘導(dǎo)DNA損傷。DNA損傷的積累可以導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定、細胞周期異常和激活細胞死亡途徑。此外，涉及DNA修復(fù)過程的基因突變，如C9orf72 [16]和FUS [17]，也與ALS有關(guān)。
3.7 神經(jīng)炎癥
ALS的病理生理與神經(jīng)炎癥過程密切相關(guān)，涉及釋放可能具有神經(jīng)保護作用或神經(jīng)毒性的因素，這些因素促成了運動神經(jīng)元的病理 [18]。
小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞在響應(yīng)ALS相關(guān)的損傷和應(yīng)激時被激活，然后釋放促炎分子，包括細胞因子和趨化因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）和白細胞介素6（IL-6），這些分子可以放大免疫反應(yīng)并促成神經(jīng)元損傷。外周免疫細胞如T淋巴細胞的浸潤和NF-κB途徑的激活也會引起神經(jīng)炎癥。
神經(jīng)炎癥與ALS中的氧化應(yīng)激相互關(guān)聯(lián)。被激活的膠質(zhì)細胞釋放的炎癥介質(zhì)可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，反之，氧化應(yīng)激也可以激活炎癥途徑，形成一個自我持續(xù)的炎癥循環(huán)。失調(diào)的血腦屏障和突變蛋白相互作用進一步加劇神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致運動神經(jīng)元損傷和ALS疾病進展。
3.8 少突膠質(zhì)細胞功能障礙
少突膠質(zhì)細胞是負責(zé)髓鞘化軸突的膠質(zhì)細胞，確保高效的神經(jīng)信號傳遞。在ALS患者的脊髓前角灰質(zhì)中觀察到病理性包涵體、髓鞘異常、脫髓鞘，甚至少突膠質(zhì)細胞退化 [19,20]。
此外，與ALS相關(guān)的基因如SOD1、FUS和TDP-43的突變對少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生不利影響，觸發(fā)蛋白質(zhì)聚集體的形成，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并最終導(dǎo)致細胞凋亡 [20]。有重要證據(jù)表明，活化的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞對少突膠質(zhì)細胞及其前體細胞具有細胞毒性作用。谷氨酸介導(dǎo)的興奮毒性和氧化應(yīng)激也是少突膠質(zhì)細胞退化的原因。
3.9 軸突運輸中斷
軸突運輸是維持神經(jīng)元存活的基本過程。鑒于控制各種運動蛋白的基因突變，如KIF5A、DCTN1和DYNC1H1，與ALS有關(guān) [21,22]，軸突運輸受損被認為是一種病理機制。SOD1、FUS和TDP-43的突變也改變了軸突運輸。
除了在編碼軸突運輸相關(guān)蛋白的基因中發(fā)生的突變外，ALS發(fā)病機制中的軸突運輸缺陷可能還涉及幾個過程，包括破壞微管穩(wěn)定性 [23]、運動蛋白的過度磷酸化[24]以及貨物與運動蛋白之間聯(lián)系的減弱。
4. 肌萎縮側(cè)索硬化癥的生物標志物
ALS的標記物在預(yù)測疾病發(fā)展、評估預(yù)后和確定治療策略中起著至關(guān)重要的作用。ALS標記物主要包括RNA結(jié)合蛋白（RBPs）、與ALS相關(guān)的基因和非編碼RNA。
| 生物標志物 | 描述 | |
|---|---|---|
| RBPs | TDP-43 | ALS患者細胞質(zhì)蛋白包涵體的主要成分；異常磷酸化、泛素化、溶解和/或核耗竭是ALS的突出病理特征 |
| FUS | FUS蛋白聚集體在ALS患者中很常見 | |
| TAF15 | TAF15在散發(fā)性和家族性ALS患者中發(fā)生突變；TAF15積累會加速神經(jīng)退行性變 | |
| EWSR1 | EWSR1蛋白在散發(fā)性ALS患者中呈現(xiàn)彌漫分布或點狀顆粒結(jié)構(gòu)；野生型EWSR1的過度表達會導(dǎo)致神經(jīng)退行性變 | |
| ATXN2 | ATXN2中間長度多谷氨酸的擴展增加了ALS的風(fēng)險；ALS中ATXN2三核苷酸重復(fù)擴增可以預(yù)測疾病風(fēng)險 | |
| HnRNPs | HnRNPs在ALS中相對罕見，但肯定參與了ALS的發(fā)病機制，可能通過與其他常見病理基因（TDP-43）的結(jié)合 | |
| MATR3 | 在ALS患者中發(fā)現(xiàn)MATR3部分錯位；MATR3基因的S85C錯義突變是ALS的遺傳原因 | |
| TIA1/TIAR | TIA1/TIAR是重要的應(yīng)激顆粒組分；TIAR可能參與缺血后神經(jīng)元細胞死亡，而在ALS患者中發(fā)現(xiàn)了TIA1 LCD突變的增加風(fēng)險 | |
| ALS-related genes | SOD1 | SOD1是一種強效的抗氧化酶；至少發(fā)現(xiàn)170種SOD1基因突變會導(dǎo)致ALS；突變SOD1的毒性可能由最初的錯誤折疊引起，與ALS的發(fā)病機制有關(guān) |
| C9orf72 | C9orf72中的異常GGGGCC六核苷酸重復(fù)擴增被認為是最常見的家族性ALS遺傳原因 | |
| CHCHD10 | CHCHD10是一種位于線粒體膜間隙的線粒體蛋白； CHCHD10突變似乎是ALS的相對罕見原因，并且在被診斷為額顳葉癡呆的患者中可能更常見 |
|
| TBK1 | TBK1是核因子-κB激酶家族的成員；TBK1的突變是ALS/FTD共病（10.8%）的主要遺傳原因，而與單獨的ALS（0.5%）關(guān)聯(lián)較少 | |
| TUBA4A | TUBA4A的突變與家族性ALS相關(guān)，所有TUBA4A突變患者都經(jīng)歷了伴隨上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元跡象的脊髓發(fā)作 | |
| NEK1 | 確定了NEK1功能喪失變異與散發(fā)性ALS風(fēng)險之間的顯著關(guān)聯(lián) | |
| C21orf2 | C21orf2與ALS相關(guān)；超過75%的突變被發(fā)現(xiàn)可能是有害的 | |
| CCNF | CCNF的突變可能增加TDP-43聚集體并導(dǎo)致ALS的發(fā)作；CCNF變異被認為是ALS的罕見原因，不同地區(qū)人群的變異率不同 | |
| KIF5A | KIF5A是與ALS相關(guān)的新基因；KIF5A C末端貨物結(jié)合尾域的突變導(dǎo)致ALS | |
| ANXA11 | ANXA11的突變可以通過涉及異常蛋白聚集的增益功能機制參與ALS的發(fā)病機制 | |
| GLT8D1 | 糖基轉(zhuǎn)移酶的活性被認為與ALS的發(fā)展有關(guān)，特別是家族性ALS | |
| SPG11 | SPG11的突變被認為是導(dǎo)致常染色體隱性遺傳和青少年ALS特征的痙攣性截癱的致病因素 | |
| Non-coding RNA | miRNAs | miR-27a、miR-34a、miR-124、miR-142-5p、miR-155和miR-338-3p被研究作為與ALS相關(guān)的生物標志物和潛在治療靶點 |
| lncRNAs | NEAT1_2可以在ALS早期調(diào)節(jié)與ALS相關(guān)的RNA結(jié)合蛋白的功能；在帶有FUS、TDP-43和SOD1突變的ALS患者中，共發(fā)現(xiàn)了20種反義lncRNA | |
| circRNAs | 通過抑制DBR1的功能調(diào)節(jié)circRNAs生物生成被認為是ALS的潛在治療策略；hsa_circ_0023919、hsa_circ_0088036和hsa_circ_0063411是ALS的潛在基于血液的生物標志物 | |
| Others | UA | 血清UA水平與ALS患者死亡風(fēng)險之間存在負相關(guān) |
| CL | CL水平的變化也可能反映在幾個ALS模型中觀察到的線粒體完整性的喪失 | |
| CHIT1 | 已指出ALS患者腦脊液中CHIT1水平升高 | |
| NfL | 血清NfL與疾病進展呈正相關(guān)，而較高的NfL水平表明生存期較短 | |
表2. ALS的生物標志物
此表信息引用自： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8300638/
5. 肌萎縮側(cè)索硬化癥的最新研究
一方面，科學(xué)家正在研究與ALS相關(guān)的遺傳變異。早期研究專注于尋找單個基因的變異與這種疾病之間的聯(lián)系。隨著技術(shù)的不斷進步，科學(xué)家現(xiàn)在可以更準確地觀察整個基因組，從而取得了一些有趣的發(fā)現(xiàn)，例如在C9ORF72基因中發(fā)現(xiàn)的變異。
另一方面，研究人員正在研究神經(jīng)元死亡的機制。神經(jīng)元死亡是ALS的標志之一，但對此過程知之甚少。然而，一些新的研究正在揭示神經(jīng)元死亡的機制，這可能有助于開發(fā)更好的治療方法。
目前，國際上正在嘗試使用神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化劑如維生素E和維生素C，以及肌酸（Creatine）、輔酶Q10（CoQ10）等與利魯唑（Rilutek）聯(lián)合使用，為ALS提供保護性治療。然而，上述治療尚未在臨床試驗中得到證實。
一些研究也在探索不同的治療方法，例如基因治療和免疫療法。基因治療的理念是將人工修飾的基因引入體內(nèi)，以修復(fù)或替換受損的基因。免疫療法旨在利用身體的免疫系統(tǒng)來識別并攻擊導(dǎo)致肌肉萎縮的細胞。雖然這些方法仍處于研究的早期階段，但它們可能為未來的治療提供線索。
總之，ALS是一種致命的癱瘓性神經(jīng)退行性疾病，影響上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元，導(dǎo)致逐漸加重的肌無力、痙攣和過度反射。死亡通常發(fā)生在癥狀發(fā)作后的2-5年內(nèi)，主要是由于呼吸肌減弱導(dǎo)致的呼吸衰竭。到目前為止，還沒有治愈或有效治療ALS的方法，盡管某些藥物被用來緩解癥狀。然而，已經(jīng)鑒定出多個與ALS相關(guān)的基因，研究這些基因及其涉及的過程可能為ALS治療提供策略。
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