全面探索肌萎縮側索硬化癥
肌萎縮側索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）最初由法國神經學家讓-馬丁·沙可在1869年描述，但當1939年它迫使著名棒球運動員盧·格里格退役時，在美國的知名度顯著增加。在很長一段時間里，ALS被廣泛稱為盧·格里格病。
1. 什么是肌萎縮側索硬化癥？
"肌萎縮"一詞源自希臘語根，意味著肌肉沒有營養。它指的是神經細胞向肌肉細胞傳遞信號的喪失。"側索"指的是一側，即脊髓損傷的位置。"硬化"指的是硬化，指的是在晚期ALS中脊髓的硬化特性。
肌萎縮側索硬化癥（ALS）是一種神經退行性疾病，其特征是運動皮層的上運動神經元和腦干及脊髓的下運動神經元逐漸退化，導致隨意肌逐漸失去神經支配。到目前為止，還沒有治愈ALS的方法。
癥狀通常首先出現在50至65歲之間。然而，該疾病也可能發生在二三十歲的個體中。最常見的情況是，肌無力通常首先在肢體肌肉中開始，并逐漸進展到近端肌肉。大約三分之一的ALS患者會經歷言語障礙、吞咽困難和聲音嘶啞等相關癥狀。在最晚期，ALS患者可能會出現呼吸困難和吞咽困難等癥狀。
在大多數ALS病例中，患者在首次出現癥狀后通常存活2-5年，呼吸衰竭是主要的死因。ALS的年發病率為每10萬人中有2-3個新病例，患病率約為每10萬人中有7-9個病例 [1]。男性比女性更容易患上ALS [2]。
90-95%的ALS病例是散發性的，沒有明顯的遺傳原因，而剩余的5-10%的病例是家族性ALS，表現出相關的遺傳顯性遺傳因素 [3]。散發性（sALS）和家族性ALS（fALS）都與大腦皮層和脊髓運動神經元的退化有關。
2. 肌萎縮側索硬化癥的危險因素
肌萎縮側索硬化癥的病因仍然未知。它可能與遺傳和基因缺陷有關 [4]。此外，一些環境因素，如重金屬中毒，可能會導致損害。
2.1 遺傳因素
分子遺傳技術的進步揭示了超過120個潛在的疾病修飾或致病基因與ALS有關。值得注意的是，SOD1、TARDBP、融合肉瘤/脂肉瘤轉化蛋白（FUS/TLS）和染色體9開放閱讀框72（C9ORF72）顯示出最高頻率的致病變異，而其他攜帶此類變異的基因相對不常見 [5]。
| ALS位點編號 | 基因/編碼蛋白 | 基因/編碼蛋白 | 蛋白功能：疾病機制 |
|---|---|---|---|
| ALS1 | SOD1/Cu-Zn superoxide dismutase | AD (AR) | Dismutates superoxide free radicals: oxidative stress; protein aggregation; mitochondrial dysfunction; axonal transport defects; proteasome impairment; glial dysfunction |
| ALS2 | ALS2/Alsin | AR | Intracellular trafficking |
| ALS4 | SETX/Senataxin | AD | RNA processing |
| ALS5 | SPG11/Spatacsin | AR | Vesicle trafficking; axonal defects |
| ALS6 | FUS/Fused in sarcoma RNA binding protein | AD (AR) | RNA processing; DNA damage repair defects; nucleocytoplasmic transport defects; stress granule function; protein aggregation |
| ALS8 | VAPB/Vesicle-associated membrane protein | AD | Proteasome impairment; intracellular trafficking |
| ALS9 | ANG/Angiogenin | AD | RNA processing |
| ALS10 | TARDBP/TDP-43 | AD | RNA processing; nucleocytoplasmic transport defects; stress granule function; protein aggregation |
| ALS11 | FIG4/Polyphosphoinositide phosphatase | AD | Intracellular trafficking |
| ALS12 | OPTN/Optineurin | AD (AR) | Autophagy; protein aggregation; inflammation; NF-κB regulation; membrane trafficking; exocytosis; vesicle transport; reorganization of actin and microtubules; cell cycle control |
| ALS13 | ATXN2/Ataxin 2 | AD | RNA processing |
| ALS14 | VCP/Valosin-containing protein/ Transitional endoplasmic reticulum ATPase | AD/de novo | Autophagy; proteasome impairment; defects in stress granules; protein aggregation; mitochondrial dysfunction; endoplasmic reticulum dysfunction |
| ALS15 | UBQLN2/Ubiquilin 2 | X-linked AD | Proteasome impairment; autophagy; protein aggregation; oxidative stress; axonal defects |
| ALS16 | SIGMAR1/Sigma non-opioid intracellular receptor 1 | AD and AR | Proteasome impairment; intracellular trafficking |
| ALS17 | CHMP2B/Charged multivesicular body protein 2b | AD | Autophagy; protein aggregation |
| ALS18 | PFN1/Profilin-1 | AD | Axonal defects |
| ALS19 | ERBB4/Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 | AD | Neuronal development |
| ALS20 | hnRNPA1/Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 | AD/de novo risk factor | RNA processing |
| ALS21 | MATR3/Matrin-3 | AD | RNA processing |
| ALS22 | TUBA4A/Tubulin α4A chain | AD | Cytoskeleton |
| ALS23 | ANXA11/Annexin A11 | AD | Intracellular trafficking |
| ALS24 | NEK1 | AD | Intracellular trafficking; DNA-damage response; microtubule stability |
| ALS25 | KIF5A/Kinesin heavy chain isoform 5A | AD | Axonal defects; intracellular trafficking |
| ALS-new | GLT8D1/Glycosyltransferase 8 domain-containing protein 1 | AD | Ganglioside synthesis |
| ALS-new | TIA1/Cytotoxic granule-associated RNA-binding protein | AD | Delayed stress granule disassembly; stress granule accumulation |
| ALS-new | C21orf2/Cilia and flagella-associated protein 410 | AD | Microtubule assembly; DNA damage response and repair; mitochondrial function; interacts with NEK1 |
| ALS-new | DNAJC7/DnaJ heat shock protein family (Hsp40) member C7 | Unknown | Protein homeostasis; protein folding and clearance of degraded proteins; protein aggregation |
| ALS-new | LGALSL/Galectin-related protein | Unknown | Unknown |
| ALS-new | KANK1/KN motif and ankyrin repeat domain-containing protein 1 | Unknown | Cytoskeleton; axonopathy |
| ALS-new | CAV1/Caveolin 1 | Unknown | Intracellular and neurotrophic signalling |
| ALS-new | SPTLC1/Serine palmitoyltransferase, long-chain base subunit 1 | AD | Excess sphingolipid biosynthesis |
| ALS-new | ACSL5/Long-chain fatty acid coenzyme A ligase 5 | Unknown | Long-chain fatty acid metabolism |
| ALS-putative | ELP3/Elongator protein 3 | Unknown | Ribostasis; cytoskeletal integrity |
| ALS-putative | DCTN1/Dynactin subunit 1 | AD | Axonal transport |
| ALS-putative | PARK9/Probable cation-transporting ATPase 13A2 | AR | Lysosome function |
| FTD-ALS1 | C9orf72/Chromosome 9 open reading frame 72 | AD | RNA processing; nucleocytoplasmic transport defects; proteasome impairment; autophagy; inflammation; protein aggregation (DPRs) |
| FTD-ALS2 | CHCHD10/Coiled-coil–helix-coiled–coil-helix domain-containing protein 10 | AD | Mitochondrial function; synaptic dysfunction |
| FTD-ALS3 | SQSTM1/Sequestosome-1 | AD | Proteasome impairment; autophagy; protein aggregation; axonal defects; oxidative stress |
| FTD-ALS4 | TBK1/Serine–threonine protein kinase | AD | Autophagy; inflammation; mitochondrial dysfunction |
| FTD-ALS5 | CCNF/Cyclin F | AD | Autophagy; axonal defects; protein aggregation |
表 1. 確定為ALS致病或增加風險的基因
此表信息來源：https://www.nature.com/articles/s41573-022-00612-2
2.2 環境因素
環境因素也在ALS的發病機制中扮演重要角色 [6]。可能的影響因素包括暴露于有毒或傳染性病原體、病毒、身體創傷、飲食以及行為和職業因素。
有毒物質：如鉛（Pb）和錳（Mn）等重金屬中毒。
興奮性氨基酸和自由基的興奮導致運動神經元死亡。
研究人員建議，在戰爭期間或劇烈的體育活動中暴露于鉛、殺蟲劑和其他環境毒素可能是一些退伍軍人和運動員ALS風險增加的原因。
作為一種復雜疾病，遺傳和環境因素在ALS的發生和發展中都扮演著重要角色。
2.3 其他危險因素
ALS還與幾個潛在的危險因素有關：
- 年齡：盡管ALS也可能發生在年輕人、兒童和老年人身上，但ALS的發病高峰年齡為50至75歲，散發性疾病為58至63歲，家族性疾病為47至52歲，80歲以后發病率迅速下降。
- 性別：男性比女性稍微更有可能發展為ALS。研究表明，總體上，患有該疾病的男性與女性的比例約為1.5。
- 種族和民族：高加索人和非西班牙裔最有可能患有ALS。研究表明，ALS在非洲、亞洲和西班牙裔種族中的發病率可能低于白人。
3. 肌萎縮側索硬化癥的致病機制
盡管經過多年的研究，ALS確切的致病機制仍然未知，疾病的病理生理機制可能源于分子和遺傳通路之間復雜的相互作用。科學家們提出了許多致病機制，如下所示：
圖1. ALS的發病機制
這張圖片來源： https://www.nature.com/articles/s41573-022-00612-2
3.1 谷氨酸興奮毒性
突觸釋放的谷氨酸增加或從突觸間隙中吸收不足導致細胞外谷氨酸水平升高，直接導致谷氨酸受體（包括AMPARs和NMDARs）過度激活 [4]。過度的谷氨酸輸入引發興奮毒性，導致ALS患者皮層過度興奮和功能障礙。
GLAST和GLT-1，以及它們的星形膠質細胞對應物EAAT1和EAAT2，負責吸收突觸谷氨酸以維持最佳細胞外水平，阻止突觸間隙中谷氨酸的積累及隨后的興奮毒性 [7]。在膠質細胞中這些谷氨酸轉運體的調節失常可能是興奮毒性及其相關神經病理發生的關鍵因素。
此外，谷氨酸受體的過度刺激觸發細胞質Ca2+的升高，導致細胞內Ca2+流入和積累增加，這是興奮毒性的一個關鍵因素。
3.2 氧化應激
氧化應激源于活性氧（ROS）的過度產生與不充分的抗氧化系統之間的不平衡 [8,9]。在ALS中，有許多產生ROS的過程，它們相互聯系，形成一個加劇氧化損傷的循環。
線粒體功能障礙可能導致電子傳遞鏈中的電子泄漏，從而產生ROS [10,11]。在谷氨酸興奮毒性期間，ROS也作為副產品產生 [12]。異常的鈣水平可以激活諸如NADPH氧化酶之類的酶，它們產生ROS。聚集蛋白（如TDP-43和FUS）的存在有助于氧化損傷。異常的RNA處理可以導致線粒體功能障礙和ROS產生。炎癥細胞，如小膠質細胞和星形膠質細胞，作為對疾病的免疫反應的一部分釋放ROS。鈣調節與線粒體功能障礙和氧化應激密切相關。
與某些家族性ALS病例相關的抗氧化酶突變，特別是超氧化物歧化酶1（SOD1）[13]，這些酶的功能障礙降低了細胞中和ROS的能力，導致氧化應激。
ROS通過影響DNA、RNA、脂質和蛋白質等生物分子的功能，以及核酸氧化和脂質過氧化等過程，在神經細胞退化中發揮重要作用。
許多依賴氧氣的細胞功能，如信號轉導、基因轉錄、氧化磷酸化和線粒體ATP產生，也通過氧化還原反應產生過氧化氫（H2O2）、超氧陰離子（O2??）或羥基自由基（HO?）。
自由氧自由基逐漸損害蛋白質、脂質和核酸，導致細胞過程受損、炎癥，最終導致細胞死亡。
3.3 線粒體功能障礙
線粒體對神經元的重要性不僅在于其作為通過氧化磷酸化（OXPHOS）產生ATP的眾所周知的角色，還在于其參與磷脂生物合成、鈣穩態、細胞凋亡和其他生物過程。線粒體在神經元中作為鈣緩沖器起著至關重要的作用，調節局部鈣動態，例如控制神經遞質釋放。
在ALS患者中觀察到線粒體形態異常、ROS產生增加、線粒體動態缺陷、軸突運輸損傷以及線粒體相關膜（MAM）完整性的破壞。線粒體電子傳遞鏈（ETC）功能的損害導致ATP產生減少，受損的OXPHOS也會產生高水平的ROS，進一步加速線粒體損傷并最終導致神經元死亡。
與線粒體相關的基因，如SOD1、TDP-43、FUS、C9orf72和CHCHD10，在ALS患者中發生突變。SOD1突變損害了線粒體清除ROS的能力。TDP-43突變異構體干擾線粒體RNA表達，FUS突變異構體與線粒體ATP合酶的催化亞單位相互作用，導致線粒體膜電位異常，減少ATP產生，并影響氧消耗。C9orf72突變提高了神經元Ca2+流入濃度，而polyGR過度表達通過改變線粒體上的蛋白質結合模式誘導線粒體功能障礙。
3.4 蛋白質穩態失衡和異常的RNA代謝
細胞蛋白質穩態（proteostasis）和RNA代謝（ribostasis）在維持大腦結構和功能方面發揮著重要作用。然而，由于衰老、細胞應激和遺傳因素，蛋白質穩態和RNA代謝的破壞導致蛋白質錯誤折疊、不溶性聚集物的沉積以及核糖核蛋白顆粒的異常動態。
大量證據支持蛋白質錯誤折疊和聚集在ALS發展和進展中的作用。ALS患者表現出三種主要類型的病理聚集物在運動神經元中的獨立沉積。大約97%的ALS患者檢測到TDP-43、SOD1和FUS陽性包涵體，分別占ALS患者的97%、2%和1% [14]。
SOD1、C9orf72、TDP-43、泛素連接酶2和VCP等基因的突變破壞了UPS和自噬降解途徑，導致有毒蛋白質的異常積累，隨后導致蛋白質穩態失衡，最終觸發細胞死亡。
3.5 核質運輸缺陷
核質運輸對于細胞核與細胞質之間分子的調節運動至關重要，在ALS中由于C9orf72和FUS等基因的突變而受到破壞 [15]。這些突變影響核孔復合體和核質運輸，導致TDP-43等RNA結合蛋白的錯位。TDP-43在細胞質中的異常積累是ALS的病理特征。
調節失常的核質運輸促成了錯誤折疊蛋白質的聚集、RNA代謝異常和細胞穩態受損，最終促成了ALS中運動神經元的退化。
3.6 DNA損傷和DNA修復受損
DNA損傷日益被認為是ALS發病機制中的一個因素。在ALS中受影響的主要細胞——運動神經元，由于它們的后有絲分裂性質和高代謝活性，特別容易受到DNA損傷。包括氧化應激、線粒體功能障礙和DNA修復途徑受損在內的多種機制可以在ALS中誘導DNA損傷。DNA損傷的積累可以導致基因組不穩定、細胞周期異常和激活細胞死亡途徑。此外，涉及DNA修復過程的基因突變，如C9orf72 [16]和FUS [17]，也與ALS有關。
3.7 神經炎癥
ALS的病理生理與神經炎癥過程密切相關，涉及釋放可能具有神經保護作用或神經毒性的因素，這些因素促成了運動神經元的病理 [18]。
小膠質細胞和星形膠質細胞在響應ALS相關的損傷和應激時被激活，然后釋放促炎分子，包括細胞因子和趨化因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）和白細胞介素6（IL-6），這些分子可以放大免疫反應并促成神經元損傷。外周免疫細胞如T淋巴細胞的浸潤和NF-κB途徑的激活也會引起神經炎癥。
神經炎癥與ALS中的氧化應激相互關聯。被激活的膠質細胞釋放的炎癥介質可以誘導氧化應激，反之，氧化應激也可以激活炎癥途徑，形成一個自我持續的炎癥循環。失調的血腦屏障和突變蛋白相互作用進一步加劇神經炎癥，導致運動神經元損傷和ALS疾病進展。
3.8 少突膠質細胞功能障礙
少突膠質細胞是負責髓鞘化軸突的膠質細胞，確保高效的神經信號傳遞。在ALS患者的脊髓前角灰質中觀察到病理性包涵體、髓鞘異常、脫髓鞘，甚至少突膠質細胞退化 [19,20]。
此外，與ALS相關的基因如SOD1、FUS和TDP-43的突變對少突膠質細胞產生不利影響，觸發蛋白質聚集體的形成，誘導內質網應激，并最終導致細胞凋亡 [20]。有重要證據表明，活化的小膠質細胞和星形膠質細胞對少突膠質細胞及其前體細胞具有細胞毒性作用。谷氨酸介導的興奮毒性和氧化應激也是少突膠質細胞退化的原因。
3.9 軸突運輸中斷
軸突運輸是維持神經元存活的基本過程。鑒于控制各種運動蛋白的基因突變，如KIF5A、DCTN1和DYNC1H1，與ALS有關 [21,22]，軸突運輸受損被認為是一種病理機制。SOD1、FUS和TDP-43的突變也改變了軸突運輸。
除了在編碼軸突運輸相關蛋白的基因中發生的突變外，ALS發病機制中的軸突運輸缺陷可能還涉及幾個過程，包括破壞微管穩定性 [23]、運動蛋白的過度磷酸化[24]以及貨物與運動蛋白之間聯系的減弱。
4. 肌萎縮側索硬化癥的生物標志物
ALS的標記物在預測疾病發展、評估預后和確定治療策略中起著至關重要的作用。ALS標記物主要包括RNA結合蛋白（RBPs）、與ALS相關的基因和非編碼RNA。
| 生物標志物 | 描述 | |
|---|---|---|
| RBPs | TDP-43 | ALS患者細胞質蛋白包涵體的主要成分；異常磷酸化、泛素化、溶解和/或核耗竭是ALS的突出病理特征 |
| FUS | FUS蛋白聚集體在ALS患者中很常見 | |
| TAF15 | TAF15在散發性和家族性ALS患者中發生突變；TAF15積累會加速神經退行性變 | |
| EWSR1 | EWSR1蛋白在散發性ALS患者中呈現彌漫分布或點狀顆粒結構；野生型EWSR1的過度表達會導致神經退行性變 | |
| ATXN2 | ATXN2中間長度多谷氨酸的擴展增加了ALS的風險；ALS中ATXN2三核苷酸重復擴增可以預測疾病風險 | |
| HnRNPs | HnRNPs在ALS中相對罕見，但肯定參與了ALS的發病機制，可能通過與其他常見病理基因（TDP-43）的結合 | |
| MATR3 | 在ALS患者中發現MATR3部分錯位；MATR3基因的S85C錯義突變是ALS的遺傳原因 | |
| TIA1/TIAR | TIA1/TIAR是重要的應激顆粒組分；TIAR可能參與缺血后神經元細胞死亡，而在ALS患者中發現了TIA1 LCD突變的增加風險 | |
| ALS-related genes | SOD1 | SOD1是一種強效的抗氧化酶；至少發現170種SOD1基因突變會導致ALS；突變SOD1的毒性可能由最初的錯誤折疊引起，與ALS的發病機制有關 |
| C9orf72 | C9orf72中的異常GGGGCC六核苷酸重復擴增被認為是最常見的家族性ALS遺傳原因 | |
| CHCHD10 | CHCHD10是一種位于線粒體膜間隙的線粒體蛋白； CHCHD10突變似乎是ALS的相對罕見原因，并且在被診斷為額顳葉癡呆的患者中可能更常見 |
|
| TBK1 | TBK1是核因子-κB激酶家族的成員；TBK1的突變是ALS/FTD共病（10.8%）的主要遺傳原因，而與單獨的ALS（0.5%）關聯較少 | |
| TUBA4A | TUBA4A的突變與家族性ALS相關，所有TUBA4A突變患者都經歷了伴隨上運動神經元和下運動神經元跡象的脊髓發作 | |
| NEK1 | 確定了NEK1功能喪失變異與散發性ALS風險之間的顯著關聯 | |
| C21orf2 | C21orf2與ALS相關；超過75%的突變被發現可能是有害的 | |
| CCNF | CCNF的突變可能增加TDP-43聚集體并導致ALS的發作；CCNF變異被認為是ALS的罕見原因，不同地區人群的變異率不同 | |
| KIF5A | KIF5A是與ALS相關的新基因；KIF5A C末端貨物結合尾域的突變導致ALS | |
| ANXA11 | ANXA11的突變可以通過涉及異常蛋白聚集的增益功能機制參與ALS的發病機制 | |
| GLT8D1 | 糖基轉移酶的活性被認為與ALS的發展有關，特別是家族性ALS | |
| SPG11 | SPG11的突變被認為是導致常染色體隱性遺傳和青少年ALS特征的痙攣性截癱的致病因素 | |
| Non-coding RNA | miRNAs | miR-27a、miR-34a、miR-124、miR-142-5p、miR-155和miR-338-3p被研究作為與ALS相關的生物標志物和潛在治療靶點 |
| lncRNAs | NEAT1_2可以在ALS早期調節與ALS相關的RNA結合蛋白的功能；在帶有FUS、TDP-43和SOD1突變的ALS患者中，共發現了20種反義lncRNA | |
| circRNAs | 通過抑制DBR1的功能調節circRNAs生物生成被認為是ALS的潛在治療策略；hsa_circ_0023919、hsa_circ_0088036和hsa_circ_0063411是ALS的潛在基于血液的生物標志物 | |
| Others | UA | 血清UA水平與ALS患者死亡風險之間存在負相關 |
| CL | CL水平的變化也可能反映在幾個ALS模型中觀察到的線粒體完整性的喪失 | |
| CHIT1 | 已指出ALS患者腦脊液中CHIT1水平升高 | |
| NfL | 血清NfL與疾病進展呈正相關，而較高的NfL水平表明生存期較短 | |
表2. ALS的生物標志物
此表信息引用自： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8300638/
5. 肌萎縮側索硬化癥的最新研究
一方面，科學家正在研究與ALS相關的遺傳變異。早期研究專注于尋找單個基因的變異與這種疾病之間的聯系。隨著技術的不斷進步，科學家現在可以更準確地觀察整個基因組，從而取得了一些有趣的發現，例如在C9ORF72基因中發現的變異。
另一方面，研究人員正在研究神經元死亡的機制。神經元死亡是ALS的標志之一，但對此過程知之甚少。然而，一些新的研究正在揭示神經元死亡的機制，這可能有助于開發更好的治療方法。
目前，國際上正在嘗試使用神經營養因子、抗氧化劑如維生素E和維生素C，以及肌酸（Creatine）、輔酶Q10（CoQ10）等與利魯唑（Rilutek）聯合使用，為ALS提供保護性治療。然而，上述治療尚未在臨床試驗中得到證實。
一些研究也在探索不同的治療方法，例如基因治療和免疫療法。基因治療的理念是將人工修飾的基因引入體內，以修復或替換受損的基因。免疫療法旨在利用身體的免疫系統來識別并攻擊導致肌肉萎縮的細胞。雖然這些方法仍處于研究的早期階段，但它們可能為未來的治療提供線索。
總之，ALS是一種致命的癱瘓性神經退行性疾病，影響上運動神經元和下運動神經元，導致逐漸加重的肌無力、痙攣和過度反射。死亡通常發生在癥狀發作后的2-5年內，主要是由于呼吸肌減弱導致的呼吸衰竭。到目前為止，還沒有治愈或有效治療ALS的方法，盡管某些藥物被用來緩解癥狀。然而，已經鑒定出多個與ALS相關的基因，研究這些基因及其涉及的過程可能為ALS治療提供策略。
參考文獻：
[1] Hardiman, O.; Al-Chalabi, A.; et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis [J]. Nat. Rev. Dis. Primers 2017, 3, 17085.
[2] Manjaly, Z.R.; Scott, K.M.; et al. The Sex Ratio in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Population Based Study [J]. Amyotroph. Lateral Scler. 2010, 11, 439–442.
[3] Byrne S, Walsh C, Lynch C, et al. Rate of familial amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011, 82(6):623-627.
[4] Duan QQ, Jiang Z, et al. Risk factors of amyotrophic lateral sclerosis: a global meta-summary. Front Neurosci [J]. 2023 Apr 24;17:1177431.
[5] Boylan K (2015). Familial amyotrophic lateral sclerosis [J]. Neurol Clin 33:807–830.
[6] Ahmed A, Wicklund M P. Amyotrophic Lateral Sclerosis: What Role Does Environment Play? [J]. Neurologic Clinics, 2011, 29(3):689-711.
[7] Pajarillo, E., Rizor, A., et al. (2019). The role of astrocytic glutamate transporters GLT-1 and GLAST in neurological disorders: potential targets for neurotherapeutics [J]. Neuropharmacology 161:107559.
[8] Cunha-Oliveira T., Montezinho L., et al. Oxidative Stress in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Pathophysiology and Opportunities for Pharmacological Intervention [J]. Oxid. Med. Cell Longev. 2020;15:5021694.
[9] Motataianu A, Serban G, Barcutean L, Balasa R. Oxidative Stress in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Synergy of Genetic and Environmental Factors [J]. Int J Mol Sci. 2022 Aug 19;23(16):9339.
[10] Kausar S., Wang F., Cui H. The Role of Mitochondria in Reactive Oxygen Species Generation and Its Implications for Neurodegenerative Diseases [J]. Cells. 2018;7:274.
[11] Greco V., Longone P., et al. Crosstalk Between Oxidative Stress and Mitochondrial Damage: Focus on Amyotrophic Lateral Sclerosis [J]. Adv. Exp. Med. Biol. 2019;1158:71–82.
[12] Olloquequi, J., Cornejo-Córdova, E., et al. (2018). Excitotoxicity in the pathogenesis of neurological and psychiatric disorders: therapeutic implications [J]. J. Psychopharmacol. 32, 265–275.
[13] Higgins C.M., Jung C., et al. Mutant Cu, Zn superoxide dismutase that causes motoneuron degeneration is present in mitochondria in the CNS [J]. J. Neurosci. 2002;22:RC215.
[14] Ling SC, Polymenidou M, Cleveland DW. Converging mechanisms in ALS and FTD: disrupted RNA and protein homeostasis [J]. Neuron 2013;79:416–438.
[15] Vanneste J, Van Den Bosch L. The Role of Nucleocytoplasmic Transport Defects in Amyotrophic Lateral Sclerosis [J]. Int J Mol Sci. 2021 Nov 10;22(22):12175.
[16] Balendra R, Isaacs AM. C9orf72-mediated ALS and FTD: multiple pathways to disease [J]. Nat Rev Neurol. 2018;14:544–558.
[17] Vance C, Rogelj B, Hortobágyi T, et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6 [J]. Science. 2009;323:1208–1211.
[18] Fritz E, Izaurieta P, et al. Mutant SOD1-expressing astrocytes release toxic factors that trigger motoneuron death by inducing hyperexcitability [J]. J Neurophysiol. 2013;109(11):2803–14.
[19] Kang SH, Li Y, Fukaya M, et al. Degeneration and impaired regeneration of gray matter oligodendrocytes in amyotrophic lateral sclerosis [J]. Nat. Neurosci. 16(5), 571–579 (2013).
[20] Annelies Nonneman , Wim Robberecht, Ludo Van Den Bosch. The role of oligodendroglial dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis [J]. Neurodegener Dis Manag. 2014;4(3):223-39.
[21] Nicolas A, et al. Genome-wide analyses identify KIF5A as a novel ALS gene [J]. Neuron. 2018;97(6):1268–1283.
[22] Munch C, et al. Point mutations of the p150 subunit of dynactin (DCTN1) gene in ALS [J]. Neurology. 2004;63(4):724–726.
[23] Godena, V. K., Brookes-Hocking, et al. (2014). Increasing microtubule acetylation rescues axonal transport and locomotor deficits caused by LRRK2 roc-COR domain mutations [J]. Nat. Commun. 5:5245.
[24] Morfini, G. A., Bosco, D. A., et al. (2013). Inhibition of fast axonal transport by pathogenic SOD1 involves activation of p38 MAP kinase [J]. PLoS One 8:e65235.
