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TNFSF15/TL1A:藥企巨頭搶灘布局,下一個百億級靶點的崛起之路

日期:2025-02-07 08:53:16

近日,關于TNFSF15/TL1A的喜報頻傳。三生國健抗TL1A單抗SSGJ-627注射液IND申請獲CDE受理,率先開啟中國藥企TL1A靶點臨床研究;在第43屆摩根大通年度醫療健康大會上,默沙東預估TL1A靶點自免治療潛力達數十億美元;梯瓦制藥也對其抗TL1A單抗duvakitug臨床數據表示滿意。

在交易市場,TL1A靶點也是焦點。2023年,默沙東以108億美元收購prometheus公司,其核心產品為靶向tl1a單抗; 賽諾菲與teva公司達成10億美元合作,開發teva的tl1a抗體療法tev'574; 12月,羅氏以71億美元預付款收購telavant公司,獲得rvt-3101在美國和日本的權益。2024年6月,明濟生物與艾伯維達成約17.1億美元合作,開發下一代tl1a抗體fg-m701用于治療炎癥性腸病。

TL1A靶點吸引眾多藥企競相布局,其背后的原因值得深入探究。作為腫瘤壞死因子超家族重要成員,TL1A在免疫調節、炎癥反應和腫瘤發生發展等關鍵生理病理過程中扮演核心角色。下面,就讓我們從TL1A生物學特性、信號通路以及與相關疾病的關聯等方面,深入探索TL1A在藥物開發中的應用與進展。


1. 關于TNFSF15/TL1A

1.1 基因與蛋白結構

TNFSF15,即腫瘤壞死因子超家族成員15,又名TL1A,為Ⅱ型跨膜蛋白,由胞內區、跨膜區和胞外區構成。其中,胞外區含有保守的TNF同源結構域,這一結構域是TNFSF15與受體結合的關鍵部位,直接決定其生物學活性 [1]。此外,胞外區還可被酶解成可溶性形式,在生物體內發揮與膜結合形式不同的功能。

TNFSF15 蛋白結構示意圖

圖 1:TNFSF15 蛋白結構示意圖

(圖源:PDB數據庫)

TNFSF15 基因由5個外顯子和4個內含子組成。其編碼的蛋白在結構上,胞內區可能參與細胞內信號的起始和調控,跨膜區負責將蛋白錨定在細胞膜上,而胞外區的TNF同源結構域在與受體結合并激活下游信號傳導中起決定性作用 [1,2]。不同物種間TNFSF15基因和蛋白序列具有一定保守性,暗示其功能重要性和進化上的保守性。

1.2 表達與調控機制

TNFSF15在多種免疫細胞,如T細胞、B細胞、單核細胞等中均有表達。其表達受多種因素精細調控,包括炎癥因子、轉錄因子等。在炎癥狀態下,TNF-αIL-1β等炎癥因子可通過與細胞表面相應受體結合,激活細胞內信號通路,誘導TNFSF15表達上調,進而參與炎癥反應的級聯放大 [2,3]。此外,一些轉錄因子如NF-κB等,也可直接結合到TNFSF15基因啟動子區域,調控其轉錄水平。

1.3 相關信號通路

TNFSF15主要通過與受體DR3結合來激活信號通路。二者結合后,招募銜接蛋白TRADD,進而激活NF-κBMAPK 等多條信號通路。NF-κB信號通路的激活可促進一系列炎癥因子、抗凋亡蛋白等的表達,影響細胞的存活、增殖和炎癥反應;而MAPK信號通路則在細胞增殖、分化和凋亡等過程中發揮重要調控作用 [2,3]


2. TNFSF15/TL1A 與疾病的關聯

2.1 TNFSF15/TL1A與自身免疫性疾病

● 炎癥性腸病

炎癥性腸病(IBD)主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎,是一類病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。大量研究表明,TNFSF15基因多態性與IBD易感性密切相關 [7]。在IBD患者的腸道組織中,TNFSF15表達顯著升高。從作用機制看,TNFSF15通過其DR3受體在腸道炎癥級聯和纖維化中起關鍵作用 。它通過激活NF-κB信號通路,促使炎癥因子如IL6IL8、TNF-α等大量釋放,引發腸道黏膜的炎癥損傷和免疫紊亂 [3,7]。臨床研究發現,IBD患者血清和腸道黏膜中TNFSF15水平與疾病活動度呈正相關,可作為評估疾病嚴重程度和預后的潛在生物標志物。

多項遺傳學研究對不同種族IBD患者進行分析,均發現TNFSF15基因特定單核苷酸多態性(SNP)位點與疾病風險增加相關 [7]。在動物實驗中,敲除TNFSF15基因或阻斷其信號通路,可顯著減輕實驗性結腸炎小鼠的腸道炎癥癥狀,表現為腸道黏膜損傷減輕、炎癥因子表達降低等。并且,使用中和TNFSF15抗體可有效逆轉結腸纖維化,使其恢復到最初的炎癥前水平,這種逆轉可能歸因于結締組織生長因子、IL31Ra、TGF-β1和IGF-1的表達減少 。

● 類風濕關節炎

類風濕關節炎是一種以關節滑膜炎癥為主要特征的自身免疫性疾病,可導致關節疼痛、腫脹、畸形,嚴重影響患者生活質量。在類風濕關節炎患者體內,TNFSF15 水平明顯升高 [4]。其可刺激滑膜細胞增殖,促進炎癥因子如 IL-1、IL-6、TNF-α等的分泌,這些炎癥因子進一步激活免疫細胞,形成炎癥惡性循環,導致關節軟骨和骨質破壞 [4]。研究還發現,TNFSF15可通過誘導破骨細胞分化和活化,加速關節骨質吸收,加重關節損傷。臨床研究表明,類風濕關節炎患者血清TNFSF15水平與疾病活動指數、關節破壞程度相關 [4]

2.2 TNFSF15/TL1A與腫瘤

● 對腫瘤血管生成的影響

腫瘤的生長和轉移依賴于充足的血液供應,血管生成在這一過程中起著關鍵作用。TNFSF15可通過調節血管內皮生長因子(VEGF)等血管生成因子的表達,促進腫瘤血管生成 [5,8]。研究發現,TNFSF15可激活腫瘤細胞或腫瘤微環境中的相關信號通路,上調VEGF的表達和分泌 [5,8]。VEGF與其受體結合后,可促進血管內皮細胞的增殖、遷移和管腔形成,為腫瘤生長和轉移提供營養支持。在多種實體腫瘤如乳腺癌、肺癌、結直腸癌中,均觀察到TNFSF15與腫瘤血管生成的密切關聯。

臨床研究表明,腫瘤組織中TNFSF15表達水平與腫瘤微血管密度呈正相關,高表達TNFSF15的腫瘤患者往往預后較差 [8]。在動物實驗中,抑制TNFSF15的功能可顯著減少腫瘤血管生成,抑制腫瘤生長和轉移。

● 與腫瘤免疫微環境

腫瘤免疫微環境是腫瘤細胞與免疫細胞、間質細胞及細胞外基質等共同構成的復雜生態系統。TNFSF15在腫瘤免疫微環境中發揮著雙重調節作用 [6]。一方面,TNFSF15可激活T細胞和NK細胞,增強機體的抗腫瘤免疫反應 [6]。它可促進T細胞的增殖、分化和細胞因子分泌,增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷活性;同時,也可激活NK細胞,使其發揮更強的細胞毒性作用。另一方面,在某些腫瘤微環境中,TNFSF15可誘導免疫抑制細胞如調節性T細胞(Treg)和髓源性抑制細胞(MDSC)的產生和聚集,促進腫瘤免疫逃逸。

臨床研究發現,在部分腫瘤患者中,腫瘤組織中TNFSF15的表達水平與Treg細胞浸潤呈正相關,與腫瘤患者的不良預后相關 [6]。而在另一些腫瘤中,高表達的TNFSF15則與較好的免疫浸潤和預后相關 [6]。這提示TNFSF15在腫瘤免疫微環境中的作用可能因腫瘤類型、分期和個體差異而有所不同。


3. TNFSF15/TL1A 相關藥物研發進展

目前,已有多款靶向TNFSF15的抗體藥物進入臨床試驗階段。這些抗體藥物主要通過特異性地結合TNFSF15,阻斷其與受體DR3的相互作用,從而抑制下游信號傳導,達到治療疾病的目的。主要適應癥為潰瘍性結腸炎、克羅恩病等,最高研究階段臨床3期。部分整理如下表:

藥物 藥物類型 在研適應癥 在研機構 最高研發階段
Afimkibart 單克隆抗體 活動性中度潰瘍性結腸炎 | 活動性重度潰瘍性結腸炎 | 潰瘍性結腸炎 | 克羅恩病 Hoffmann-La Roche, Inc. | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Hoffmann-La Roche Ltd. | Roivant Sciences Ltd. | Roche Holding AG 臨床3期
Tulisokibart 單克隆抗體 克羅恩病 | 潰瘍性結腸炎 | 彌漫性硬皮病 | 系統性硬化相關的間質性肺病 | 活動性中度潰瘍性結腸炎 | 活動性重度潰瘍性結腸炎 Prometheus Biosciences, Inc. | Merck Sharp & Dohme Corp. | Merck Sharp & Dohme LLC | 默沙東研發(中國)有限公司 臨床3期
Duvakitug 單克隆抗體 潰瘍性結腸炎 | 克羅恩病 Sanofi | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. 臨床2期
XmAb942(Xencor) 單克隆抗體 潰瘍性結腸炎 Xencor, Inc. 臨床1/2期
BCD-261 單克隆抗體 - Biocad CJSC 臨床1期
PF-07261271 雙特異性抗體 炎癥性腸病 Pfizer Inc. 臨床1期
SPY-002 單克隆抗體 炎癥性腸病 Spyre Therapeutics, Inc. 臨床1期
SSGJ-627 單克隆抗體 - 三生國健藥業(上海)股份有限公司 臨床申請

在自身免疫性疾病方面,初步臨床試驗結果顯示,這些靶向TNFSF15的抗體藥物具有較好的療效和安全性。例如,在炎癥性腸病的臨床試驗中,使用這些抗體藥物治療后,患者的腸道炎癥癥狀得到明顯改善,疾病活動度降低,且不良反應輕微。

在腫瘤治療領域,雖然靶向TNFSF15的抗體藥物仍處于探索階段,但已有研究表明,其與其他抗腫瘤治療方法如化療、免疫治療聯合使用,可增強抗腫瘤效果 [1,2]


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參考文獻:

[1] Smith CA, Farrah T, Goodwin RG. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation, and death. Cell. 1994;76(6):959 - 962.

[2] Aggarwal BB. Signaling pathways of the TNF - superfamily: a double - edged sword. Nat Rev Immunol. 2003;3(9):745 - 756.

[3] Neurath MF. TNFalpha in inflammatory bowel disease: friend or foe? Trends Mol Med. 2003;9(11):518 - 524.

[4] Chabaud M, Fossiez F, Taupin JL, et al. Overexpression of interleukin - 15 in rheumatoid synovium and in interleukin - 1 - stimulated rheumatoid synovial fibroblasts. Arthritis Rheum. 1996;39(4):681 - 689.

[5] Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9(6):669 - 676.

[6] Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991 - 998.

[7] Zhang X, Li Y, Wang Y, et al. TNFSF15 polymorphisms and susceptibility to inflammatory bowel disease: a meta - analysis. Inflamm Bowel Dis. 2012;18(10):1864 - 1873.

[8] Yang Z, Wang Y, Li Y, et al. TNFSF15 promotes angiogenesis in colorectal cancer by upregulating VEGF expression. Oncol Rep. 2015;33(2):671 - 673.


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