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抑瘤素M (OSM): 白介素IL-6細胞因子家族成員,腫瘤、骨代謝、慢性炎癥性等疾病的潛力靶點?

日期:2023-09-03 08:41:33

細胞因子是由活化的免疫細胞產生的,包括促炎因子和抗炎因子,主要在免疫應答過程中起著重要的調節作用。許多與炎癥相關的細胞因子被作為監測腫瘤或免疫性疾病風險的新靶點。白介素IL-6家族作為重要的促炎因子,在炎癥反應中的作用日益凸顯。近年來,隨著IL-6家族被不斷深入地研究,OSM作為IL-6細胞因子家族成員之一,OSM在腫瘤形成及免疫調節中的作用引起了越來越多的關注。大量的證據顯示,OSM或許可以成為未來診斷、靶向治療腫瘤等疾病的潛力靶點分子!


 

1. 白介素IL-6家族

白介素-6(interleukin-6,IL-6)家族是一組細胞因子(點擊查看“細胞因子:白介素”專題),可以由多種細胞產生,它們以自分泌、旁分泌和內分泌的形式在信號轉導中起作用。IL-6細胞因子家族包括IL-6IL-11IL-27、白血病抑制因子(LIF)、腫瘤抑制素M(OSM)、睫狀神經營養因子(CNTF)、心肌營養因子1(CT-1)和心肌營養蛋白樣細胞因子(CLCF 1)等。每個IL-6家族成員都在維持代謝、炎癥和免疫穩態等生理調控中扮演著重要角色。眾多研究發現,IL-6細胞因子家族成員在調控腫瘤的發生及發展過程中發揮著雙向作用,即抗腫瘤和促腫瘤作用。近年來,IL-6細胞因子家族已成為腫瘤免疫學領域中的研究熱點 [1-2]


 

2. 什么是抑瘤素M(OSM)?

 

2.1 OSM的結構

抑瘤素M(Oncostatin-M,OSM)屬于IL-6家族成員中的多效性細胞因子,在1986年首次從U937組織性淋巴瘤細胞中釋放并分離出來,因其可抑制黑色素瘤細胞的增殖能力而得名。OSM基因位于22q12染色體上,由3個外顯子和2個內含子組成,位置鄰近于LIF。OSM蛋白全長含有239至263個氨基酸,折疊成一個與其他IL-6家族相似的四螺旋束長鏈蛋白(圖1[3]。人源OSM多肽含252個氨基酸殘基,N-末端是由25個氨基酸殘基構成的信號肽,C-末端由32個氨基酸殘基構成。對于OSM的轉錄和表達,STAT5應答元件有重要作用,IL-2IL-3EPOGM-CSF等多種細胞因子能激活STAT5,從而使OSM高表達;前列腺素E2/PG-E2能上調OSM轉錄 [3-5]

 

2.2 OSM的表達與功能

OSM主要由激活的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞和樹突狀細胞分泌。OSM在維持造血微環境中起重要作用,它可通過調節G-CSFSDF-1來維持祖細胞的造血功能。此外,OSM可調節中樞神經系統的發育、肝臟再生、誘導心肌細胞的去分化、調節內皮細胞產生其他細胞因子和生長因子,并刺激血管生成。目前的體外研究已證明,OSM具有多種生物學活性,在造血、細胞生長分化、炎癥反應、代謝調控、腫瘤形成及免疫調節等方面發揮廣泛的作用 [3-6]

OSM的結構

圖1. OSM的結構 [3]


 

3. 什么是OSM的受體?

OSM與IL-6超家族內的其他幾種細胞因子共有一個gp130受體亞單位,但其與gp130低親和力結合。也就是說,這些IL-6細胞因子的受體基本上都包含信號傳導受體亞基gp130糖蛋白。雖然gp130在所有細胞中都有表達,但單獨存在的gp130無法與細胞因子結合。單個IL-6細胞因子家族成員的受體是細胞特異性的,這就意味著不同的細胞類型,可以表達特定的IL-6細胞因子家族成員受體 [7-8]

與其它IL-6家族細胞因子不同的是,OSM可以通過兩種不同的受體復合物發出信號,OSM受體分為I型和Ⅱ型兩種。I型OSM受體(gp130/LIFRβ)是由一個gp130分子和一個LIF受體亞單位構成的異源二聚體,既可以與LIF結合,也可以與gp130結合而啟動信號轉導。Ⅱ型OSM受體(gp130/OSMRβ)是由一個gp130分子和一個OSM受體β亞單位構成的異源二聚體,Ⅱ型受體具有OSM特異性,不能結合LIF及家族中的其他細胞因子(圖2[8]

I型OSM受體(gp130/LIFRβ)和Ⅱ型OSM受體(gp130/OSMRβ)

圖2. I型OSM受體(gp130/LIFRβ)和Ⅱ型OSM受體(gp130/OSMRβ)[8]


 

4. OSM結合受體調節JAK/STAT3和MAPK信號通路

SM與不同的兩種受體(gp130/LIFRβ;gp130/OSMRβ)結合后,會激活兩個不同的信號通路:JAK/STAT3通路和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。這兩條通路在細胞內扮演關鍵角色,參與調節細胞的多種生物學響應(圖3[9]

具體而言,JAK/STAT3通路通過與gp130/OSM受體β亞單位復合體結合來啟動。這一過程導致受體復合體二聚體化和相互磷酸化,激活Janus激酶(JAK)。JAK激酶活化導致gp130胞漿區的酪氨酸殘基磷酸化。然后,信號轉導因子和轉錄激活分子(STAT)識別這些磷酸化的受體,促使STAT分子自身被磷酸化。這種磷酸化狀態導致STAT形成同源和異源二聚體,并進入細胞核作為活性轉錄因子,對特定基因的表達產生影響 [9]

另一方面,gp130酪氨酸殘基磷酸化吸引酪氨酸磷酸酶,并為生長因子受體結合蛋白2(Grb2)提供一個連接點。這樣一來,Grb2可以連接到SOS蛋白(son of sevenless),激活SOS。SOS可以促使原癌基因c-ras的產物Ras蛋白從GDP釋放出來,與GTP結合,進而激活Ras。激活的Ras可以影響下游的Raf-1并激活它。Raf-1激活MAPK,并使其磷酸化并轉變為活性狀態。接著,激活的MAPK作用于細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)1/2,使其活化。活化的ERK1/2進入細胞核,作用于特定的轉錄因子,影響基因的表達,因此發揮生物學活性 [9]

OSM通過兩種類型的受體傳導信號:I型受體(gp130/LIFRb)和II型受體(gp130/OSMRb)復合物

圖3. OSM通過兩種類型的受體傳導信號:I型受體(gp130/LIFRb)和II型受體(gp130/OSMRb)復合物 [9]


 

5. OSM在疾病中的作用

OSM作為一種多功能的細胞因子,研究者對于OSM的功能及其作用機制還存在許多未知之處。OSM最初是在黑色素瘤中被發現可以抑制腫瘤細胞生長。隨后的研究逐漸揭示,OSM在器官發育、組織損傷與再生等方面也起到重要的調控作用。然而,在不同的環境下,OSM對細胞增殖或分化可能起著不同甚至完全相反的作用。目前,對于OSM在疾病中的研究主要集中在腫瘤、骨代謝、造血以及慢性炎癥性疾病方面。

 

5.1 OSM和腫瘤

OSM細胞因子在腫瘤中的作用并不是單一的。據報道,OSM所引起的這兩種完全相反的效應與癌癥的發展階段或惡性程度之間存在一定的關聯。總的來說,在正常上皮細胞和一些早期腫瘤中,OSM發揮著抑制增殖、抑制癌癥進展的作用;然而,在惡性程度較高或具有轉移傾向的腫瘤中,OSM的高表達則與不良預后相關。

以肝癌細胞為例,OSM通過激活STAT3信號途徑、上調癌基因c-Myc表達的同時,也加速了細胞的衰老,從而最終表現為對肝癌細胞增殖的抑制作用(圖4[9]。然而,在晚期腫瘤中,OSM通常更多地表現為促進細胞增殖。具體地說,癌基因的激活所引發的細胞老化能夠限制異常細胞的增殖,同時保持組織的健康狀態,這是機體的一種防御機制。然而,癌基因誘發的細胞老化需要特定蛋白(如p53或Rb)的參與,而這些蛋白在晚期癌細胞中通常受到損害。因此,這可能解釋了為何OSM在不同情況下會對肝癌增殖產生抑制或促進的不同效應 [9-10]

此外,OSM還與其它多種腫瘤相關,包括黑色素瘤、肺癌細胞、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等 [9-13]。例如,在乳腺癌中,OSM可以通過下調細胞膜E-cadherin表達、上調slug和snail表達而誘導癌細胞的間葉細胞表型 [14];在膠質瘤中,OSM所調控的間葉細胞表型可以增加膠質瘤細胞的遷移和侵襲能力,并且OSM表達水平同膠質瘤的惡性程度和患者的低生存率明顯相關 [15];OSM在TGFβ信號通路的協同作用下促進胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NENs)細胞的遷移與侵襲 [16]

OSM受體的結合激活JAK3/STAT1途徑,并對癌細胞施加細胞毒作用

圖4. OSM受體的結合激活JAK3/STAT1途徑,并對癌細胞施加細胞毒作用 [9]

 

5.2 OSM和骨代謝相關疾病

已有研究證實,LIF和OSM均可調節大鼠顱骨細胞成骨細胞的分化過程。在體外實驗中,小鼠成骨母細胞與骨形態發生蛋白BMP-2結合后,堿性磷酸酶增加,這提示在骨膜骨形成過程中,OSM能誘導募集BMP或其他因子。另有報道,當用小鼠OSM或人類OSM刺激時,小鼠顱骨外植體釋放膠原蛋白,并調節骨保護素(Osteoprotegerin,OPG)的表達,從而抑制骨吸收活性。在類風濕關節炎患者的關節,由滑膜細胞產生的OSM能間接降解蛋白質,引發炎性介質PGE2產生,促進基質降解 [17-18]

采用OSM/IL-1或OSM/TNF刺激模型,發現OSM在軟骨細胞和滑膜成纖維細胞中誘導MMP-10,激活軟骨細胞中的成纖維細胞活化蛋白-α,從而增強軟骨代謝 [18]。此外,OSM抗體可以調節關節炎小鼠體內OSM與IL-1、TNF等細胞因子的相互作用,顯著減少膠原蛋白的分解,減輕炎癥反應,該發現為關節炎的治療提供了新思路 [19]

 

5.3 OSM和炎癥性腸病

炎癥性腸病IBD包括克羅恩病(Crohn’s disease,CD)和潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis,UC)。OSM在炎性反應中發揮著促炎或抗炎作用。活動期CD患者結腸病變中OSM表達水平升高,但其也具有促進上皮修復的功能 [20]。另有報道,IBD患者受損的腸道粘膜高表達OSM及其受體OSMR。同時OSM還能誘導IL-6ICAM-1等炎癥因子的表達。對活動期UC患者分別予不同抗TNF藥物治療,結果發現抗TNF-α抗體Infliximab治療無應答組粘膜OSM表達水平最高 [21-22]。因此,通過治療性阻斷OSM,可減少IBD發病時腸粘膜表達的OSM等相關炎癥因子。這也表明OSM或可作為潛在的治療靶點。

 

5.4 OSM和心血管疾病

陸續研究提示OSM可能參與心血管疾病的發生發展。OSM可刺激內皮細胞產生IL-6、G-CSF、GM-CSF及粘附分子,促進中性粒細胞黏附 [23-24]。OSM還通過調節COX-2、血管生成素-2/ANG-2促進微循環內皮細胞血管生成 [23-24]。此外,OSM影響血管平滑肌細胞,如刺激細胞增殖和分泌VEGF、IL-6和COX-2 [25]。在動脈粥樣硬化中,OSM通過影響內皮細胞、血管平滑肌細胞和血管生成發揮復雜作用 [26-27]。在心肌梗塞和心室重構中,OSM的作用也復雜,可通過多種機制改善心臟功能,但在某些情況下可能產生不利影響 [26-27]

 

5.5 OSM和其它疾病

除此以外,OSM還和多種代謝免疫以及神經性疾病相關 [28-29]。例如,OSM可單獨或與其他GP130細胞因子共同作用,影響脂肪組織的正常代謝,造成脂代謝紊亂,進而誘導糖尿病 [30];OSM可通過Ras/細胞外信號調節激酶(Ras/ERK)和STAT5信號通路調節CCAAT增強子結合蛋白β(C/EBPβ)的表達來抑制脂肪細胞的分化,引起脂代謝紊亂 [31-32];OSMR缺陷的小鼠表達TRPV1/P2X3/OSMRβ的神經元也大量減少,OSMR缺陷的小鼠對機械刺激和熱刺激等各種刺激的反應減退,提示OSM可作為神經保護性細胞因子,為探索OSM在CNS疾病中的治療潛能提供了合理的基礎 [33]

 


 

6. OSM的臨床研究前景

OSM是一種兼具多種生物活性的白介素IL-6家族細胞因子。眾不同的是,OSM在體外和體內通過OSMRβ/gp130(II型OSM受體)途徑得到特異性激活,從而施展其獨特作用。盡管關于其多樣生物學活性的作用機制以及與其他細胞因子之間的相互作用尚存待解之謎,但正是這些未知領域為研究者們提供了進一步深入探索的機遇。盡管如此,根據當前的研究成果,可以肯定的是,OSM激活劑以及其拮抗劑在臨床疾病,如腫瘤、骨代謝、慢性炎癥性等治療領域有望呈現出廣闊的應用前景。

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參考文獻:

[1] Tanaka, Toshio, Masashi Narazaki, and Tadamitsu Kishimoto. "Interleukin (IL-6) immunotherapy." cold spring harbor perspectives in biology 10.8 ( 2018): a028456.

[2] Jones, Simon A., Jürgen Scheller, and Stefan Rose-John. "Therapeutic strategies for the clinical blockade of IL-6/gp130 signaling." The Journal of clinical investigation 121.9 (2011): 3375-3383.

[3] Du, Qingqing, Yan Qian, and Weiwei Xue. "Molecular simulation of oncostatin M and receptor (OSM-OSMR) interaction as a potential therapeutic target for inflammatory bowel disease." Frontiers in Molecular Biosciences 7 (2020): 29.

[4] Bruce, A. Gregory, Peter S. Linsley, and Timothy M. Rose. "Oncostatin M." Progress in growth factor research 4.2 (1992): 157-170.

[5] Yoshimura, Akihiko, et al. "Mouse oncostatin M: an immediate early gene induced by multiple cytokines through the JAK-STAT5 pathway." The EMBO journal 15.5 (1996): 1055-1063.

[6] Botelho, Fernando M., et al. "Pulmonary expression of oncostatin M (OSM) promotes inducible BALT formation independently of IL-6, despite a role for IL- 6 in OSM-driven pulmonary inflammation." The Journal of Immunology 191.3 (2013): 1453-1464.

[7] Mosley, Bruce, et al. "Dual oncostatin M (OSM) receptors: cloning and characterization of an alternative signaling subunit conferring OSM-specific receptor activation." Journal of Biological Chemistry 271.51 (1996): 32635-32643.

[8] Grant, Susan L., and C. Glenn Begley. "The oncostatin M signalling pathway: reversing the neoplastic phenotype?" Molecular Medicine Today 5.9 (1999): 406-412.

[9] Masjedi, Ali, et al. "Oncostatin M: A mysterious cytokine in cancers." International Immunopharmacology 90 (2021): 107158.

[10] Caligiuri, Alessandra, et al. "Oncostatin M: From intracellular signaling to therapeutic targets in liver cancer." Cancers 14.17 (2022): 4211.

[11] M Stephens, Jacqueline, and Carrie M Elks. "Oncostatin M: potential implications for malignancy and metabolism. "Current pharmaceutical design 23.25 (2017): 3645-3657.

[12] Douglas, Andrea M., et al. "Oncostatin M induces the differentiation of breast cancer cells." International journal of cancer 75.1 (1998): 64-73.

[13] Junk, Damian J., et al. "Oncostatin M promotes cancer cell plasticity through cooperative STAT3-SMAD3 signaling." Oncogene 36.28 (2017): 4001-4013.

[14] West, N. R., J. I. Murray, and P. H. Watson. "Oncostatin-M promotes phenotypic changes associated with mesenchymal and stem cell-like differentiation in breast cancer." Oncogene 33.12 (2014): 1485-1494.

[15] Halfter, Hartmut, et al. "Inhibition of growth and induction of differentiation of glioma cell lines by oncostatin M (OSM)." Growth Factors 15.2 (1998): 135-147.

[16] Xue, Jingwen, et al. "TCF-3-mediated transcription of lncRNA HNF1A-AS1 targeting oncostatin M expression inhibits epithelial-mesenchymal transition via TGFβ signaling in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms." Aging (Albany NY) 13.10 (2021): 14065.

[17] Guihard, Pierre, et al. "Induction of osteogenesis in mesenchymal stem cells by activated monocytes/macrophages depends on oncostatin M signaling." Stem cells 30.4 (2012): 762-772.

[18] Hui, Wang, et al. "A model of inflammatory arthritis highlights a role for oncostatin M in pro-inflammatory cytokine-induced bone destruction via RANK/ RANKL." Arthritis Res Ther 7 (2004): 1-8.

[19] Le Goff, Benoit, et al. "Oncostatin M acting via OSMR, augments the actions of IL-1 and TNF in synovial fibroblasts." Cytokine 68.2 (2014): 101-109.

[20] West, Nathaniel R., et al. "Oncostatin M drives intestinal inflammation and predicts response to tumor necrosis factor-neutralizing therapy in patients with inflammatory bowel disease." Nature medicine 23.5 (2017): 579-589.

[21] Ito, Hiroaki. "IL-6 and Crohn's disease." Current Drug Targets-Inflammation & Allergy 2.2 (2003): 125-130.

[22] Verstockt, Sare, Bram Verstockt, and Séverine Vermeire. "Oncostatin M as a new diagnostic, prognostic and therapeutic target in inflammatory bowel disease (IBD)." Expert Opinion on Therapeutic Targets 23.11 (2019): 943-954.

[23] Albasanz-Puig, Adaia, et al. "Oncostatin M is expressed in atherosclerotic lesions: a role for Oncostatin M in the pathogenesis of atherosclerosis." Atherosclerosis 216.2 (2011): 292-298.

[24] Kubin, Thomas, et al. "The role of oncostatin M and its receptor complexes in cardiomyocyte protection, regeneration, and failure." International Journal of Molecular Sciences 23.3 (2022): 1811.

[25] Repovic, Pavle, et al. "Oncostatin-M induction of vascular endothelial growth factor expression in astroglioma cells." Oncogene 22.50 (2003): 8117- 8124.

[26] Gusakova, Anna M., et al. "Association of increased oncostatin M with adverse left ventricular remodeling in patients with myocardial infarction." Journal of Medical Biochemistry 41.4 (2022): 441.

[27] Han, Hui, et al. "Oncostatin M promotes infarct repair and improves cardiac function after myocardial infarction." American journal of translational research 13.10 (2021): 11329.

[28] Richards, Carl D. "The enigmatic cytokine oncostatin m and roles in disease." International Scholarly Research Notices 2013 (2013).

[29] Guo, Sen, et al. "Oncostatin M confers neuroprotection against ischemic stroke." Journal of Neuroscience 35.34 (2015): 12047-12062.

[30] Sanchez-Infantes, David, et al. "Oncostatin m is produced in adipose tissue and is regulated in conditions of obesity and type 2 diabetes. "The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99.2 (2014): E217-E225.

[31] Miyaoka, Yuichiro, et al. "Oncostatin M inhibits adipogenesis through the RAS/ERK and STAT5 signaling pathways." Journal of Biological Chemistry 281.49 (2006): 37913-37920.

[32] Zhou, Yue, et al. "Blockage of oncostatin M-induced LDL receptor gene transcription by a dominant-negative mutant of C/EBPβ." Biochemical Journal 397.1 (2006): 101-108.

[33] Morikawa, Yoshihiro. "Oncostatin M in the development of the nervous system." Anatomical science international 80 (2005): 53-59.

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