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SIGIRR:一個新的信號受體TIR超家族成員,機體炎癥、免疫反應的“剎車”分子!

日期:2023-06-28 15:04:16


近期,Seminars in Immunology雜志發表了一篇題為"IL-1R8: A molecular brake of anti-tumor and anti-viral activity of NK cells and ILC"的文章 [1],該報道揭示IL-1R8/SIGIRR是調節NK細胞和ILC對腫瘤和病毒免疫反應的重要"剎車"分子。值得關注的是,SIGIRR是一種新發現的Toll-IL-1R(TIR)信號受體超家族成員。ILRs(Interleukin-1 receptors)和TLRs(Toll-like-receptors)亞家族均屬于TIR家族。

大量研究已證實SIGIRR負調控ILRs和TLRs炎癥信號通路,在感染性疾病、腫瘤及自身免疫疾病起調控相關炎癥反應的作用。因此,SIGIRR作為一種新型的抗炎分子,可用來預測炎癥和免疫相關的疾病的發展。在臨床藥物研究中,SIGIRR也被寄予厚望,有望展現出重要的價值。目前,SIGIRR作為TIR超家族成員,成為機體炎癥和免疫反應研究的重要關注靶點!


1. 什么是Toll-IL-1R(TIR)超家族?

Toll-IL-1R(TIR)是一個新發現的信號受體超家族。1997年,Medazhitov等首次發現與果蠅同源的人的Toll樣蛋白,命名為Toll樣受體(Toll-like-receptors,TLRs)。由于它與白細胞介素1受體(Interleukin-1 receptors,IL-1Rs)在結構、功能、信號轉導通路上的諸多相似,所以被歸類為一個大的信號受體家族—Toll-IL-1R(TIR)家族 [2]。TLRs和IL-1Rs是重要的天然免疫受體,可以啟動天然免疫反應,它們的共同特征是胞質區有個名為Toll/IL-1R(TIR)結構域的保守序列。目前的研究發現人TIR超家族至少包括3個不同的群體:Toll 樣受體家族、IL-1R 家族、My D88圖1[3]

TLRs亞家族成員包括多種受體,如TLR1TLR2TLR3TLR4TLR5TLR6TLR7TLR8TLR9等。ILRs亞家族包括受體IL-1R1,IL-18R,T1/ST2,IL-1Rrp2IL-1IL-18IL-33的輔助蛋白(Ac P)(IL-1RAcP,IL-18RAcP,IL-1RAcPb),還有其它的IL-1家族成員(IL-1F6IL-1F8IL-1F9)。許多研究均證實,TIR信號受體家族的成員在機體對抗外來病原體的天然免疫中起到了重要的作用。在TIR家族中都存在一些孤兒受體,它們的配體和功能仍然未知,如SIGIRR [1-3]

人Toll-IL-1R(TIR)超家族

圖1. 人Toll-IL-1R(TIR)超家族 [3]


2. 什么是SIGIRR?

2.1 SIGIRR的結構

單免疫球蛋白白細胞介素1受體相關蛋白(Single Ig IL-1-related receptor,SIGIRR),又稱白細胞介素1受體8(Interleukin-1 receptor8,IL-1R8),于1999年由Thomassen等首次發現并命名,屬于TIR超家族。SIGIRR基因位于11號染色體,該蛋白含有一個單一Ig胞外結構域(aa17-112),跨膜結構域(aa117-139),胞內TIR保守結構域(aa166-305)和一個95aa長度的胞內尾區(圖2[4-7]

SIGIRR和IL-1R、TLRs結構相似,但SIGIRR結構特殊性表現為:SIGIRR只有1個Ig胞外結構域,而IL-1R有3個;SIGIRR胞內的TIR結構域缺乏傳遞信號所必須的氨基酸Ser447和Tyr536。由于SIGIRR獨特的分子結構,所以SIGIRR在炎癥反應中不能激活下游炎癥信號通路 [4-7]

SIGIRR的結構

圖2. SIGIRR的結構 [4]

2.2 SIGIRR的表達

SIGIRR廣泛表達于多種上皮組織,包括肺臟、肝臟、甲狀旁腺、胃腸道和腎臟等組織,其中以胃腸道和腎臟的上皮細胞中含量最為豐富。炎癥狀態下,SIGIRR表達水平的降低與p38活化增加和泛素化酶USP13表達降低有關。此外,當受到內毒素LPS刺激時,USP13表達下調,SIGIRR的泛素化水平增加,其穩定性降低。SIGIRR的結構和表達模式在人類的進化中都趨于保守。SIGIRR在機體大部分組織器官上的廣泛性表達為其負性炎癥調控機制的發揮奠定了組織基礎 [8-10]

2.3 SIGIRR的功能

SIGIRR是一種孤兒受體,其配體目前尚未完全闡明,但有報道稱IL-1F5在神經膠質細胞中是其配體。SIGIRR具有抑制IL-1家族成員相關T細胞分化的信號傳導及TLRs介導的激活作用的能力。這種對ILRs和TLRs家族成員信號通路的抑制能力,使得SIGIRR在炎癥、腫瘤相關性炎癥和自身免疫中起著至關重要的調節作用。SIGIRR的負性調節作用已在不同條件下的小鼠身上得到強有力的證明,并且支持SIGIRR與人類疾病相關的臨床數據也在不斷出現。因此,SIGIRR在炎癥免疫反應中的調節作用具有重要的臨床意義 [11-13]


3. SIGIRR對TLRs和IL-1Rs信號通路的負向調節機制

SIGIRR具有獨特的結構,與TIR超家族成員的功能完全相反。在許多炎性相關疾病中,SIGIRR表現出負向調控TLRs和IL-1Rs信號通路的作用,阻礙炎性信號傳遞。該調控機制復雜,影響多個下游靶點,包括IL-1R1、IL-1R5/IL-18Rα、IL-1R4/ST2、TLR4、TLR7、TLR9、TLR3和TLR1/2的活化,并抑制TIR結構域誘導的NF-κB和JNK活化。目前尚未完全闡明SIGIRR如何調節TLR/IL-1R信號通路的活化機制 [14-16]

SIGIRR的抑制作用主要涉及IL-1誘導的信號傳導、Pam3Cys誘導的TLR2信號通路、內毒素(1ipopolysacharride, LPS)與Cp G DNA誘導的TLR4和TLR9,以及TLR3和TLR1/2信號通路的活化。報道顯示,SIGIRR可能通過兩種機制實現其作用:一是胞外Ig樣區可能干擾IL-1RI和IL-1RAcP形成二聚體;二是胞內TIR結構域干擾TLR/IL-1R與銜接蛋白結合如My D88、IRAK及TRAF6等,從而抑制核轉錄因子NF-κB和JNK等的激活(圖3[17-19]

三維模型表明,TIR結構域尤其是其BB-環可以與MyD88二聚體形成競爭,從而抑制信號。除了MyD88依賴的途徑外,SIGIRR還可以通過阻斷TRAM二聚化的方式來干擾TRIF的信號傳導。這種作用機制可以影響TLR3的信號傳導以及TLR4-TRAM和TRIF-TRAM的相互作用。此外,SIGIRR還可調節Th17細胞和NK細胞中的JNK和mTOR磷酸化以及腸上皮細胞中由IL-1或TLR激動劑驅動的mTOR磷酸化 [20-22]

SIGIRR的信號調節機制

圖3. SIGIRR的信號調節機制 [22]


4. SIGIRR在炎癥免疫相關性疾病中的作用

近年來,SIGIRR的負性調控作用在炎癥免疫相關性疾病的研究中取得了諸多進展。SIGIRR可在感染性疾病中,防止因過度的炎癥反應而造成的組織損傷,促進感染性疾病的恢復;在自身免疫性疾病中,降低疾病的發生風險以及嚴重程度;在腫瘤中,通過控制腫瘤相關炎癥反應,抑制腫瘤的發生和發展。此外,SIGIRR可能在協助腫瘤細胞擴散和轉移時也發揮了一定的作用。

4.1 SIGIRR和感染性疾病

SIGIRR表達異常與機體組織炎癥損傷的嚴重程度相關。例如,在結核分枝桿菌感染中,SIGIRR基因缺陷小鼠表現出過度的炎癥反應和死亡率升高,這是由于SIGIRR缺乏導致其對IL-1和TNF-α抑制效應的解除 [23-24]

在其他感染模型中,如銅綠假單胞菌、白色念珠菌或煙曲霉菌等引起的急性肺部感染,以及大腸桿菌引起的尿路感染,低表達或沉默的SIGIRR會導致機體易感性增加、促炎細胞因子過度釋放和死亡率增加 [13]。此外,在SIGIRR缺陷小鼠中,β-淀粉樣肽誘導的突觸和認知功能障礙更為嚴重,但上調SIGIRR表達可以緩解Abeta介導的海馬突觸活動長時程增強(LTP)損傷 [17, 25]

4.2 SIGIRR和自身免疫疾病與過敏反應

ILRs和TLRs參與了自身免疫性疾病和過敏性炎癥的病理生理機制。其中,IL-1作為Th17分化和活化的關鍵因子,在多種自身免疫性疾病中發揮著重要作用。SIGIRR作為抑制劑,可控制IL-1依賴性Th17的分化、擴增和效應功能,并抑制T細胞中多種IL-1依賴的信號通路發揮作用,特別是Th17增殖相關的mTOR通路 [21, 25]

缺乏SIGIRR會導致自身免疫性疾病風險增加,且與疾病嚴重程度呈正相關。在過敏性炎癥中,SIGIRR的作用尚存在爭議。在IL-33依賴的氣道過敏性炎癥中,缺乏SIGIRR的小鼠表現為肺炎癥、脾腫大以及血清IL-5IL-13水平升高和Th2細胞因子的產生增加 [26-27]

4.3 SIGIRR和腫瘤

炎癥微環境可以促進腫瘤的發展,而腫瘤和炎癥之間的關聯受到內源性惡性腫瘤遺傳易感基因的激活和轉錄,以及外源性炎癥或感染的影響。這些作用機制都與核轉錄因子NF-κB、信號轉導與轉錄激活因子3(STAT3)和缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)的激活有關。

SIGIRR是一種可以抑制腫瘤相關炎癥反應的因子,其缺失會影響炎癥相關腫瘤的發生和發展。在結腸癌模型中,SIGIRR缺陷小鼠的結腸組織中會大量激活NF-κB信號,并通過影響對細胞增殖和生存至關重要的靶基因(如Cyclin D1Bcl-xL)的表達來促進腫瘤形成 [28-29]

同時,在這些小鼠的結腸組織中還檢測到了多種細胞因子(如TNF-α、IL-6IFN-γ)和趨化因子(如MIP-2MCP-1CXCL1/KC)的表達增加。在腫瘤發展過程中,腫瘤細胞會采取多種方式來調節炎癥反應以避免被機體免疫系統發現和消滅 [28-29]

SIGIRR可通過抑制IL-18通路影響NK細胞分化和功能成熟,在二乙基亞硝胺誘導的肝癌模型和小鼠乳腺癌模型中,均顯示了SIGIRR對于腫瘤發展的抑制作用 [1, 30-32]。SIGIRR作為免疫與炎癥的負性調控因子,在腫瘤中的作用機制有待進一步闡明(圖4[1]

SIGIRR(IL-1R8)在調控NK細胞功能中的重要性

圖4. SIGIRR(IL-1R8)在調控NK細胞功能中的重要性 [1]


5. SIGIRR的臨床藥物研究前景

近年來,SIGIRR作為TIR家族致炎信號通路中具有鮮明特點的負調控分子,在感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等多種炎癥免疫相關疾病中取得了重要進展,展現出了重要的臨床應用價值。TIRs介導的信號傳導在抵抗病原微生物的固有免疫中具有重要作用,但其過度激活引起的炎性因子大量釋放,則使機體的免疫穩態失衡。

SIGIRR在炎癥免疫反應中的負性調控,可維持TIR超家族所介導下游信號通路平衡。ILRs和TLRs均屬于TIR超家族。TIR成員在炎癥或免疫反應相關疾病中的正性促進作用已被廣泛認知,但其平衡調控研究卻鮮見報道。因此,SIGIRR作為機體炎癥、免疫反應的“剎車”分子,擁有巨大的臨床研究價值!

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