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DSG2:橋粒芯蛋白家族DSGs表達最廣泛的成員,心肌病、腺病毒和腫瘤新興靶點?

日期:2023-05-15 16:52:35

DSG2是一種跨膜糖蛋白,屬于鈣粘蛋白家族中的橋粒芯蛋白家族DSGs成員。多種橋粒蛋白的突變均可導致心肌病的發生,包括如DSG2、Desmocollin-2(DSC2)、Desmoplakin(DSP)和Plakophilin-2(PKP2)等。其中,DSG2基因突變為較常見的誘因之一。越來越多的證據顯示,DSG2在某些惡性腫瘤中也具有重要作用,并與惡性程度和預后密切相關。近期研究還揭示,DSG2是人55型腺病毒HAdV55的主要受體;另有報道,DSG2調控細胞外泌體EVs釋放,從而調節腫瘤微環境,促進腫瘤進展。

目前,已有研究顯示,部分藥物或DSGs抗體可以針對DSGs的表達和功能進行調節,達到治療疾病的目的。DSG2作為橋粒芯蛋白家族DSGs表達最廣泛的成員,未來,進一步探索DSG2在生理和病理過程中的作用,將為心肌病、腺病毒和腫瘤等疾病治療提供一個極具潛力的新研究方向。


1. 橋粒芯蛋白家族DSGs

橋粒芯蛋白家族(Desmogleins,DSGs)作為細胞表面跨膜蛋白,是組成細胞緊密連接—橋粒結構的重要部分。橋粒芯蛋白家族DSGs共有4種亞型(DSG1、DSG2、DSG3、DSG4),與橋粒膠蛋白家族(Desmocollins,DSCs)的3種亞型(DSC1DSC2DSC3)一起組成了橋粒鈣黏素家族。這些蛋白與橋粒斑蛋白DSP等共同構成細胞黏附結構—橋粒或半橋粒,其中橋粒芯蛋白家族DSGs作為關鍵蛋白,調節相鄰細胞間的聯合,在細胞間的黏附和信息傳遞過程中發揮著重要的作用 [1-3]

在人體中,橋粒芯蛋白DSGs主要存在于表皮、毛囊、指甲和心臟等組織中 [4]。DSGs被發現在皮膚、黏膜、心臟、遺傳性疾病、自身免疫性以及腫瘤等多種疾病中出現表達或功能異常。已有研究表明,通過調節DSGs的表達可以有效地治療天皰瘡、心肌病和腫瘤 [5-7]。因此,橋粒芯蛋白家族DSGs有望成為多種重大疾病治療的新靶點。


2. 什么是DSG2?

2.1 DSG2的結構

橋粒芯糖蛋白2(Desmoglein 2,DSG2),又名ARVC10、ARVD10、CDHF5、CMD1BB。DSG2作為橋粒芯家族DSGs成員,參與橋粒結構組成,對橋粒結構裝配和穩定起到重要作用。橋粒與細胞黏附連接有關,黏附連接在腫瘤的發展中起著重要作用。DSG2蛋白結構主要包括:胞外4個鈣黏蛋白重復區(EC1-4)、跨膜區TM、胞內鈣黏蛋白片段ICD、富含脯氨酸連接序列LD、重復單元區RUD和終末端富含甘氨酸區TD(圖1[8]

DSG2結構示意圖

圖1. DSG2結構示意圖 [8]

2.2 DSG2的表達

DSG2蛋白是橋粒芯蛋白家族DSGs中分布最為廣泛的亞型,在含有橋粒的組織中均會出現。許多上皮、非上皮起源的組織均發現其表達,如腦、心臟、肝、骨骼肌、皮膚、結腸、膀胱、胃、心肌、淋巴濾泡樹突網 [9-10]。現有研究發現,DSG2異常表達與多種腫瘤相關,如胃癌、皮膚癌、乳腺癌、食管鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰腺癌、多發性骨髓瘤等 [11-14]

2.3 DSG2的功能

DSG2被認為是橋粒中最重要的結構。DSG2除了維持細胞間粘附性和保持組織的完整性,還可調節許多細胞進程,包括細胞增殖、分化、細胞凋亡、組織形成等。研究發現,DSG2突變會導致黏附力破壞,可引起心臟閏盤結構發生變化,導致心律失常性右室心肌病ARVC或擴張性心肌病DCM [15-16];DSG2通過C SrcCav1依賴性機制正向調節EGFR信號通路來刺激細胞生長和遷移 [17];胚胎著床時,DSG2基因缺失可引起胚胎干細胞增殖缺陷,誘導胚胎干細胞死亡 [18-19]


3. DSG2相關的信號通路

DSG2在多種腫瘤中的表達發生改變。然而,不同類型腫瘤中,DSG2的表達情況以及腫瘤如何調節并克服粘附分子的作用還缺乏完整的認識。普遍認為惡性腫瘤的浸潤和轉移與細胞粘附性缺失相關,許多疾病伴發橋粒蛋白的改變。一些研究提示,DSG2蛋白通過改變橋粒連接的結構和功能,調節細胞間粘附性,促進或抑制腫瘤侵襲和轉移。

在結直腸癌中,沉默DSG2表達,可改變EGFR的磷酸化狀態及其下游細胞外信號調節激酶活性,抑制EGFR信號通路和細胞增殖 [20]。在皮膚癌中,DSG2的過表達激活多條信號通路,如PI3-kinase/AKTMEK/MAPKNF-κB,從而促進癌細胞增殖導致惡性轉化 [21-23]。在前列腺癌中,Snail介導E-cadherin轉錄抑制,而對DSG2表達無影響 [24]

在卵巢癌中,敲除CD133的卵巢透明細胞癌干細胞中,DSG2表達顯著下調,表明DSG2可能參與干細胞的惡性轉化 [25-26]。在宮頸癌中,E鈣黏蛋白在轉錄水平出現下調后,DSG2蛋白結構發生改變,導致細胞間黏附功能減弱,促進高級別鱗狀上皮內病變的發生 [27]。在肺腺癌中,DSG2通過EGFR/Src/PAK1通路調控癌細胞的進展,其高表達可增加腫瘤對奧西美替尼(Osimertinib)的耐藥性(圖2[28]

DSG2參與靶向藥物Osimertinib耐藥機制

圖2. DSG2參與靶向藥物Osimertinib耐藥機制 [28]


4. DSG2與哪些疾病相關?

DSG2作為橋粒結構中主要介導細胞黏附力的跨膜糖蛋白,其突變與心肌疾病、腸道炎癥等疾病有直接關系。在多種腫瘤細胞中證實,DSG2異常缺失所導致的細胞黏附力下降,與癌細胞侵襲遷移能力增強以及癌癥的不良預后密切相關。

4.1 DSG2和心肌疾病

在小鼠模型中,DSG2突變雜交鼠出現類似心律失常右室心肌病ARVC患者的臨床表現:心室擴大、室壁變薄、心功能下降、炎性反應和心室纖維化等。ARVC的早期臨床診斷一直是個難題,主要依靠超聲心電圖,然而超聲心電圖的診斷不具有特異性。DSG2基因突變有可能作為臨床ARVC患者的檢測指標 [29]

4.2 DSG2和腸道疾病

研究發現KLF5敲低可干擾DSG2表達,使得細胞橋粒結構被破壞,嚴重損害小鼠腸道的屏障功能,從而導致炎癥性腸病的發生。在克羅恩病和潰瘍性結腸炎的患者中,DSG2和緊密連接蛋白Claudin1表達明顯下調,此過程可能受到TNF的調控。特異結合DSG2結構域的串聯多肽(Tandem Peptide,TP)的加入,可穩定DSG2的結構并干擾TNF誘導的腸上皮滲透性增高的現象 [30]

目前,腸道炎癥疾病,尤其是克羅恩病和潰瘍性結腸炎,主要通過糖皮質激素治療,相對不良反應較大。因此,DSG2在腸道炎癥疾病中的作用和機制研究,有望為該類疾病治療提供新途徑。

4.3 DSG2和腺病毒感染

在腺病毒亞型中,3,7,11,14亞型以及新亞型14p1,通過特異結合上皮細胞DSG2受體,導致感染的發生。在小鼠的人DSG2轉基因模型中,帶有重組二聚體腺病毒3型纖維紐結JO-1的腺病毒可通過識別DSG2受體,促進DSG2的胞外域降解,轉移入胞,從而降低細胞間連接 [31-32]。另有報道,DSG2是人腺病毒HAdV-B55導致成人社區獲得性肺炎CAP的主要受體,這對于了解腺病毒與宿主細胞之間的相互作用具有重要意義 [33]

4.4 DSG2和腫瘤

越來越多的研究發現,DSG2對于腫瘤有重要影響。例如,DSG2蛋白在部分上皮性腫瘤,包括鱗癌、基底細胞癌、黑色素瘤、結腸癌、小細胞肺癌等均異常高表達。然而,DSG2在胃癌、胰腺癌、膽囊癌中低表達,提示DSG2在不同腫瘤的發生和發展中發揮不同作用。

在胰腺癌中DSG2表達明顯下降,細胞內聚力喪失,腫瘤細胞增殖侵襲遷移能力增強,同時激肽釋放酶(Kallikrein7,KLK7)明顯高表達,通過降解實驗表明DSG2的表達降低與KLK7有關,KLK7可促進DSG2降解成多個片段,而KLK7抑制劑可阻斷此過程 [34]

在多例胃癌臨床標本中,DSG2表達明顯降低,且與胃癌患者不良預后明顯相關 [35]

在鱗癌中EGFR和ADAM均可通過促進DSG2的降解脫落入胞,減少癌細胞黏附,促進細胞遷移 [36]

在惡性黑色素瘤中DSG2的表達和不良預后密切相關,且可調控血管生成擬態(Vasculogenic mimicry,VM)。因此,DSG2作為黑色素瘤中VM活性的重要調節因子,針對DSG2的靶向治療,有可能抑制腫瘤的血液供應和轉移擴散 [37]

在頭頸部鱗狀細胞癌中,首次發現其外泌體(extracellular vesicles,EVs)富含有DSG2蛋白的C端片段,DSG2異常高表達促進EVs釋放促有絲分裂的相關因子,如表皮生長因子受體C-Src等。同時,其循環血液中被釋放的EVs中DSG2也更加豐富,這為癌癥診斷提供了新的途徑 [38-39]

總體而言,DSG2不僅可作為黏附分子調節細胞間黏附,還可調節外泌體的分泌和旁分泌信號,并改變外泌體,使之分泌更多促有絲分裂相關因子,影響腫瘤微環境,促進腫瘤細胞生長。


5. DSG2的臨床在研藥物

來自Pharmsnap的最新數據表明,臺灣全福生物科技股份有限公司(BRM-131)和美國Renovacor, Inc.(DSG2 AAV gene therapy)這兩家公司正在開展針對DSG2的藥物研發,目前處于藥物發現階段。DSG2作為橋粒結構中不可分割的組成部分,其缺失可能導致自身免疫性疾病、感染性疾病和遺傳性疾病,并影響相關組織的功能。越來越多的研究已表明,DSG2基因突變和表達水平變化會影響腫瘤細胞增殖,使其成為多種腫瘤的早期預警標志。

同時,利用DSG2靶向治療并研究其所影響的信號通路,將有望提高DSG2誘導疾病的傳統藥物的治療效果。目前,DSG2作為橋粒芯蛋白家族中表達廣泛的跨膜蛋白,在心肌病、腸道炎癥、腺病毒以及腫瘤等疾病的治療上成為了一個新興靶點。

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DSG2 蛋白:

Recombinant Human Desmoglein-2(DSG2),partial (Active)

High Purity Validated by SDS-PAGE

The purity was greater than 96.3% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Immobilized Human DSG2 at 2μg/mL can bind Anti-DSG2 recombinant antibody (CSB-RA622752MA1HU), the EC50 is 20.26-38.00 ng/mL.


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