SEZ6：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療新靶點(diǎn)，多款A(yù)DC臨床在研
日期：2025-07-25 09:52:46
1. SEZ6背景介紹
Seizure-related 6 homolog（癲癇相關(guān)同源物6，SEZ6）是一種跨膜蛋白，最初因與癲癇相關(guān)而被發(fā)現(xiàn) [1]。其基因定位于染色體 17q21.33，編碼的蛋白包含多個(gè)結(jié)構(gòu)域，在神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要作用。
SEZ6的表達(dá)具有組織特異性。在正常組織中，SEZ6主要在腦（如小腦、大腦、脊髓）和垂體中表達(dá)，而在其他組織（如肺、肝、腎等）中表達(dá)量極低 [2,3]。RNA測(cè)序和免疫組織化學(xué)（IHC）分析顯示，SEZ6在小細(xì)胞肺癌（SCLC）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表達(dá)，且與神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物chromogranin A（CHGA）的表達(dá)高度相關(guān) [2]。在73例原發(fā)性SCLC樣本中，約78%的腫瘤存在SEZ6陽性表達(dá)，平均陽性率為40.4%，表明其在SCLC中具有較高的 prevalence [2]。
此外，SEZ6在小鼠內(nèi)耳的神經(jīng)感覺毛細(xì)胞中也有表達(dá)，且在胚胎、出生后及成年階段均持續(xù)存在，提示其在聽覺系統(tǒng)發(fā)育和功能維持中可能發(fā)揮作用 [3]。
2. SEZ6研究機(jī)制
SEZ6是β- 分泌酶（BACE1）的重要底物。BACE1可切割SEZ6的胞外域，產(chǎn)生可溶性ectodomain（sSEZ6）和跨膜C端片段（SEZ6-CTF）；隨后，SEZ6-CTF可被γ-分泌酶進(jìn)一步切割，釋放胞內(nèi)域（SEZ6-ICD）[4]。這一切割過程在神經(jīng)元中高度特異性發(fā)生，且對(duì)SEZ6的功能至關(guān)重要。
在SCLC中，SEZ6作為細(xì)胞表面蛋白，可被特異性抗體（如 SC17）識(shí)別并誘導(dǎo)快速內(nèi)化，這一特性使其成為抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）的理想靶點(diǎn) [2]。研究顯示，靶向SEZ6的ADC（如 ABBV-011）可通過內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，釋放細(xì)胞毒性payload（如 calicheamicin），從而特異性殺傷SEZ6陽性腫瘤細(xì)胞 [2]。
3. SEZ6相關(guān)信號(hào)通路
3.1 BACE1-SEZ6-γ-secretase通路
該通路是SEZ6最核心的信號(hào)通路。BACE1切割SEZ6產(chǎn)生的SEZ6-CTF可通過結(jié)合ERM蛋白傳遞信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞骨架重組（如生長錐塌陷）；而γ-分泌酶對(duì)SEZ6-CTF的進(jìn)一步切割則可終止該信號(hào)，使細(xì)胞恢復(fù)對(duì)新信號(hào)的響應(yīng)能力 [4]。在神經(jīng)元中，這一通路參與軸突導(dǎo)向和突觸可塑性調(diào)節(jié) [4]。
3.2 與神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)的關(guān)聯(lián)
在SCLC中，SEZ6的表達(dá)與CHGA等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物高度相關(guān) [2]，提示其可能參與ASCL1（一種驅(qū)動(dòng)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)錄因子）調(diào)控的信號(hào)通路。研究顯示，SEZ6是ASCL1的下游靶基因，在ASCL1高表達(dá)的SCLC亞型中顯著上調(diào) [2]。
3.3 聽覺信號(hào)通路
在小鼠內(nèi)耳中，SEZ6在毛細(xì)胞的stereocilia和胞質(zhì)中表達(dá)，可能通過調(diào)控離子通道（如鉀通道）參與聽覺信號(hào)的傳遞與整合 [3]。其突變可能影響毛細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致聽力障礙。
4. SEZ6相關(guān)疾病
4.1 腫瘤
4.1.1 小細(xì)胞肺癌（SCLC）
SEZ6在SCLC中高表達(dá)，且與不良預(yù)后相關(guān)——高SEZ6表達(dá)的SCLC患者生存期更短 [2]。機(jī)制上，SEZ6可能通過與ezrin-radixin-moesin（ERM）家族蛋白相互作用，影響腫瘤細(xì)胞的骨架動(dòng)態(tài)，從而促進(jìn)腫瘤生長和侵襲 [2,3]。基于其高特異性和內(nèi)化特性，靶向SEZ6的ADC（如 ABBV-011、ABBV-706）已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性 SCLC [2,6]。
4.1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）
SEZ6在NECs中同樣高表達(dá)，是潛在的治療靶點(diǎn)，相關(guān)聯(lián)合治療（如與 PD-1 抑制劑、鉑類藥物聯(lián)用）正在研究中 [6]。
4.2 聽力障礙
SEZ6 的純合錯(cuò)義突變（如 c.2092G>A:p.Val698Ile）與常染色體隱性非綜合征性聽力障礙相關(guān)。在巴基斯坦近親家系中，該突變導(dǎo)致SEZ6蛋白結(jié)構(gòu)異常，影響內(nèi)耳毛細(xì)胞功能，表現(xiàn)為先天性重度感音神經(jīng)性耳聾 [3]。SEZ6在小鼠內(nèi)耳的神經(jīng)感覺毛細(xì)胞中表達(dá)，且在胚胎、出生后及成年階段均持續(xù)存在，提示其在聽覺系統(tǒng)發(fā)育和功能維持中發(fā)揮作用 [3]。
4.3 神經(jīng)系統(tǒng)疾病
4.3.1 癲癇
SEZ6最初因與癲癇相關(guān)而被命名，其表達(dá)異常可能通過影響神經(jīng)元興奮性參與癲癇發(fā)作 [1,7]。
4.3.2 阿爾茨海默病（AD）
SEZ6是BACE1的底物，而BACE1是AD中Aβ產(chǎn)生的關(guān)鍵酶。BACE1抑制劑可減少SEZ6的切割，導(dǎo)致突觸可塑性受損（如 LTP 降低），提示SEZ6可能參與AD的突觸功能障礙 [4,8]。SEZ6敲除小鼠的皮質(zhì)錐體細(xì)胞樹突分支減少，興奮性異常，海馬區(qū)樹突棘密度降低，導(dǎo)致空間記憶缺陷 [4]。
4.3.3 認(rèn)知與行為異常
SEZ6敲除小鼠表現(xiàn)出認(rèn)知缺陷、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙和情緒反應(yīng)異常，與人類的智力障礙和精神分裂癥表型相關(guān)）[4]。SEZ6通過調(diào)控kainate受體亞基GluK2和GluK3的糖基化與運(yùn)輸，影響突觸傳遞 [3]，這可能是其導(dǎo)致認(rèn)知異常的機(jī)制之一。
5. SEZ6靶點(diǎn)藥物研究進(jìn)展
SEZ6在正常組織中低表達(dá)、但在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（如小細(xì)胞肺癌SCLC）中高表達(dá)，因此成為抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的熱門靶點(diǎn)。目前已有多條ADC管線在研，適應(yīng)癥以小細(xì)胞肺癌為主，最高研發(fā)階段臨床1期。部分在研管線列舉如下：
| 藥物 | 作用機(jī)制 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| SC-011 | DNA抑制劑 | SEZ6抑制劑 | ADC | 難治性小細(xì)胞肺癌 | AbbVie, Inc. | 臨床1期 |
| ABBV-706 | SEZ6抑制劑 | TOP1抑制劑 | ADC | 晚期惡性實(shí)體瘤 | 小細(xì)胞肺癌 | 復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌 | 難治性小細(xì)胞肺癌 | 非小細(xì)胞肺癌 | AbbVie, Inc. | 臨床1期 |
| DLL3xSEZ6 bsADC(Biocytogen) | DLL3抑制劑 | SEZ6抑制劑 | TOP1抑制劑 | ADC | 小細(xì)胞肺癌 | Biocytogen Boston Corp. | 臨床前 |
| DEC-002 | SEZ6抑制劑 | ADC | 腫瘤 | 無錫藥明生物技術(shù)股份有限公司 | Whitehawk Therapeutics, Inc. | 杭州多禧生物科技有限公司 | 臨床前 |
| HWK-206 | SEZ6調(diào)節(jié)劑 | ADC | 神經(jīng)內(nèi)分泌癌 | 小細(xì)胞肺癌 | Whitehawk Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
（數(shù)據(jù)來源于Patsnap）
6. 華美生物SEZ6研究相關(guān)產(chǎn)品推薦
參考文獻(xiàn)：
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[4] Shimizu-Nishikawa K, Kajiwara K, Kimura M, et al. Cloning and expression of SEZ-6, a brain-specific and seizure-related cDNA. Brain Res Mol Brain Res, 1995, 28: 201-210.
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[8] Zhu K, Xiang X, Filser S, et al. BACE1 Inhibition Impairs Synaptic Plasticity via Seizure Protein 6. Biological Psychiatry, 2017, doi:10.1016/j.biopsych.2016.12.023.
