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靶向“隱藏靶點”ROR1:廣譜腫瘤治療迎來突破?

日期:2025-07-22 17:18:20

1. ROR1背景介紹

受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1(Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1, ROR1)是一種跨膜糖蛋白,屬于ROR家族,其結構包含胞外免疫球蛋白樣結構域、富含半胱氨酸結構域(Frizzled 結構域)、Kringle結構域,以及胞內酪氨酸激酶結構域和脯氨酸/絲氨酸-蘇氨酸富集區 [1]

The structure of ROR1 protein with different domains

Figure 1. The structure of ROR1 protein with different domains

ROR1在胚胎發育中發揮重要作用,參與中樞神經、骨骼和心肺系統的發育 [2],但在正常成年組織中表達極低或缺失 [2,3]。這種 "癌胚抗原" 特性使其成為腫瘤靶向治療的理想靶點:在多種血液腫瘤和實體瘤中,ROR1被重新激活并高表達,且與腫瘤增殖、侵襲、耐藥及不良預后密切相關 [4-7]


2. ROR1相關信號通路

ROR1的信號激活依賴配體結合,通過下游通路調控腫瘤生物學行為,主要包括以下途徑:

2.1 Wnt5a-ROR1通路

Wnt5a是ROR1的經典配體,二者結合后激活非經典Wnt信號:

ROR1 signaling

Figure 2. ROR1 signaling [1]

  • 激活NF-κB通路:促進p62積累,抑制KEAP1對NRF2的降解,上調抗氧化基因,增強腫瘤細胞耐藥性 [1]
  • 激活PI3K/AKT/mTOR通路:通過AKT磷酸化促進細胞存活和增殖 [1]
  • 激活ERK1/2和Rho/Rac GTPases:通過DOCK2、Grb2等分子激活Ras-MAPK通路,增強細胞遷移和侵襲 [1]

2.2 IGFBP5-ROR1/HER2通路

在膠質母細胞瘤中,胰島素樣生長因子結合蛋白5(IGFBP5)作為ROR1的新型配體,與ROR1結合后促進其與HER2形成異二聚體,激活CREB轉錄因子,上調ETV5和FBXW9的表達,最終增強腫瘤干細胞的侵襲和致瘤性 [8]

2.3 ROR1-STAT3通路

在卵巢癌中,ROR1通過激活AKT/ERK通路間接促進STAT3磷酸化,且ROR1與STAT3在腫瘤基質細胞(如癌相關成纖維細胞)中共表達,通過炎癥反應和轉錄調控參與腫瘤異質性維持 [9]

2.4 與其他通路的交叉調控

  • 與BTK通路:套細胞淋巴瘤中,ROR1激活不依賴BCR/BTK通路,與BTK抑制劑聯用可增強抗腫瘤效應 [10]
  • 與BCL2通路:CLL中,ROR1通過上調BCL2L1(編碼BCL-XL)降低Venetoclax敏感性,抗ROR1抗體可逆轉該耐藥 [6]

3. ROR1相關疾病

ROR1的異常表達與多種惡性腫瘤相關,涵蓋血液系統腫瘤和實體瘤:

3.1 血液系統腫瘤

3.1.1 慢性淋巴細胞白血病(CLL)

ROR1在CLL中呈現特異性高表達,90%以上患者的白血病細胞可檢測到ROR1蛋白,且表達水平與疾病進展密切相關 [1,6]。ROR1通過結合配體Wnt5a激活多重信號通路:

  • 抗凋亡通路:激活NF-κB并上調BCL2L1(編碼BCL-XL),直接導致對BCL2抑制劑venetoclax的耐藥 [6]
  • 增殖與存活:通過PI3K/AKT/mTOR通路增強細胞存活信號,同時激活ERK1/2促進細胞增殖 [1]
  • 微環境交互:信號誘導CLL細胞分泌IL-6等細胞因子,通過自分泌STAT3激活形成促癌循環 [1]

臨床研究顯示,高ROR1表達的CLL患者治療-free生存期(TFS)顯著縮短,且對ibrutinib等BTK抑制劑的敏感性降低 [1]

3.1.2 套細胞淋巴瘤(MCL)

MCL細胞普遍高表達ROR1,其信號通路與B細胞受體(BCR)-BTK通路存在交叉但獨立的調控關系 [10]。包括:

  • 耐藥機制:通過激活Rac1和ERK1/2通路促進細胞增殖,該過程不依賴BCR信號,是BTK抑制劑耐藥的重要原因 [10]
  • 協同靶向效應:在TP53突變的MCL模型中,ROR1單抗(zilovertamab)與BTK抑制劑聯用可顯著增強細胞毒性,通過雙重阻斷NF-κB和MAPK通路誘導凋亡 [10]

ROR1在MCL細胞中普遍表達,與BTK抑制劑耐藥相關,雙靶向ROR1和BTK可增強殺傷效果 [10]

3.1.3 非霍奇金淋巴瘤

DLBCL、FL等亞型中ROR1轉錄本高表達,是潛在治療靶點 [4]

  • 彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和濾泡性淋巴瘤(FL):原位雜交(ISH)顯示,DLBCL和FL患者的ROR1轉錄本陽性率分別達60%和55%,ROR1靶向T細胞銜接器(TCE)可通過激活T細胞特異性殺傷腫瘤細胞 [4]
  • Richter綜合征:由CLL轉化的DLBCL中,ROR1高表達通過激活PI3K/AKT通路增強腫瘤侵襲性,抗體-藥物偶聯物(ADC)如VLS-101可特異性遞送毒素至ROR1+細胞 [1]

3.2 實體瘤

3.2.1 膠質母細胞瘤(GBM)

ROR1在GBM中的表達與腫瘤分級正相關,高級別GBM患者的ROR1 mRNA水平是低級別膠質瘤的3.2倍 [5,7]。關鍵機制包括:

  • 侵襲與轉移:IGFBP5作為ROR1的新型配體,通過結合ROR1促進其與HER2形成異二聚體,激活CREB轉錄因子,上調ETV5和FBXW9以增強腫瘤干細胞侵襲能力 [8]
  • 預后關聯:高ROR1表達的GBM患者中位生存期僅16個月,顯著低于低表達者(70個月),且與腫瘤復發率升高相關 [7]

3.2.2 肺癌、乳腺癌、肝癌

ROR1在這些腫瘤中高表達,抗ROR1人源化抗體(h1B8、h6D4)可抑制腫瘤生長 [8]

  • 肺癌:肺腺癌中ROR1通過激活PI3K/AKT通路促進細胞增殖,抗ROR1人源化抗體h1B8和h6D4可通過阻斷該通路抑制腫瘤生長 [11]
  • 乳腺癌:三陰性乳腺癌(TNBC)中ROR1與EGFR共表達,通過激活ERK1/2增強轉移能力,h6D4抗體可顯著減少肺轉移灶形成 [11]
  • 肝癌:肝細胞癌(HCC)中ROR1通過Wnt5a依賴的方式激活β-catenin通路,h1B8抗體可下調cyclin D1表達抑制細胞周期進展 [11]

3.2.3 卵巢癌

高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)中,ROR1在新輔助化療(NACT)后表達顯著上調,與腫瘤異質性增強相關 [9]。ROR1在癌相關成纖維細胞(CAFs)中高表達,通過AKT/ERK激活STAT3,促進IL-6和TGF-β分泌,形成促轉移微環境;ROR1+CAFs通過分泌Wnt5b促進上皮-間質轉化(EMT),降低鉑類藥物敏感性 [9]

3.2.4 婦科癌癥

宮頸癌、子宮內膜癌等婦科腫瘤中,ROR1高表達率達45%-60%。機制研究顯示,ROR1通過激活Wnt5a/PI3K通路上調cyclin E1,加速細胞周期進程;ROR1與整合素β1共定位,增強腫瘤細胞與extracellular基質的黏附,促進局部浸潤 [4]

3.3 其他惡性腫瘤

3.3.1 胰腺癌

胰腺導管腺癌(PDAC)中,ROR1在腫瘤干細胞中特異性高表達,通過激活Notch通路維持干細胞特性 [2]。小分子抑制劑KAN0439834可靶向ROR1酪氨酸激酶結構域,抑制其下游AKT磷酸化,在PDX模型中使腫瘤體積縮小58%[2]

3.3.2 黑色素瘤

ROR1通過非經典Wnt通路激活RhoA/ROCK信號,增強細胞遷移能力 [1]。臨床樣本顯示,ROR1高表達的黑色素瘤患者遠處轉移率是低表達者的2.3倍,且與BRAF抑制劑耐藥相關 [1]


4. ROR1靶點藥物最新研究進展

目前,有多條以ROR1為靶點的藥物管線在研,主要藥物類型為ADC、自體CAR-T、單抗等;適應癥覆蓋血液瘤和實體瘤(肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等),多款藥物已進入后期臨床驗證階段,凸顯ROR1作為廣譜腫瘤靶點具有極大的潛力。部分在研管線列舉如下:

藥物 作用機制 在研適應癥(疾病名) 在研機構 最高研發階段
Zilovertamab ROR1拮抗劑 套細胞淋巴瘤 | 慢性淋巴細胞白血病 | 邊緣區B細胞淋巴瘤 | 小淋巴細胞淋巴瘤 | 去勢抵抗性前列腺癌 | 局部晚期不能切除的乳腺癌 University of California San Diego | Oncternal Therapeutics, Inc. | University of California 臨床3期
Zilovertamab vedotin ROR1拮抗劑 | 微管蛋白抑制劑 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 復發性彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 侵襲性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤 | B細胞惡性腫瘤等 Merck Sharp & Dohme Corp. | Merck Sharp & Dohme LLC | 默沙東研發(中國)有限公司 | Merck & Co., Inc. 臨床3期
B-013 ROR1拮抗劑 三陰性乳腺癌 | 輸卵管癌 | 鉑耐藥性卵巢癌 | 鉑類耐藥性原發性腹膜癌 | 鉑耐藥性輸卵管癌 | 腫瘤等 上海上藥交聯醫藥科技有限公司 | 上海醫藥集團股份有限公司 臨床2/3期
HDM-2005 ROR1調節劑 | 微管蛋白抑制劑 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 血液腫瘤 | 難治性淋巴瘤 | 晚期惡性實體瘤 | 晚期癌癥 杭州中美華東制藥有限公司 臨床1/2期
GNC-035四特異性抗體(百利藥業) 4-1BB激動劑 | CD3抑制劑 | PDL1抑制劑 | ROR1拮抗劑 難治性非霍奇金淋巴瘤 | 慢性淋巴細胞白血病 | 急性淋巴細胞白血病 | 急性髓性白血病 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤等 四川百利藥業有限責任公司 | Systimmune, Inc. 臨床1/2期
LCB-71 ROR1拮抗劑 急性淋巴細胞白血病 | 套細胞淋巴瘤 | 非小細胞肺癌 | 三陰性乳腺癌 | 晚期淋巴瘤 | 晚期惡性實體瘤等 無錫藥明合聯生物技術有限公司 | 基石藥業 | 基石藥業(蘇州)有限公司 | LigaChem Biosciences, Inc. | ABL Bio, Inc. 臨床1期
IM-1021 ROR1拮抗劑 | TOP1抑制劑 晚期癌癥 | 里氏綜合癥 | 小淋巴細胞淋巴瘤 | 晚期惡性實體瘤 Immunome, Inc. 臨床1期
ROR1-TILs(Guangdong Zhaotai InVivo Biomedicine) HPK1抑制劑 | PD-1抑制劑 | ROR1拮抗劑 | 免疫細胞毒性 | 淋巴細胞替代物 晚期惡性實體瘤 | 腦癌 | 乳腺癌 | 結直腸癌 | 肝癌 | 肺癌 廣東昭泰體內生物醫藥科技有限公司 臨床1期
JCAR-024 ROR1調節劑 血液腫瘤 中美上海施貴寶制藥有限公司 臨床1期
TQB2101 ROR1調節劑 血液腫瘤 | 晚期癌癥 | 乳腺癌 | 結直腸癌 | 肺癌 正大天晴藥業集團股份有限公司 | 正大天晴藥業集團南京順欣制藥有限公司 臨床1期
PRGN 3007 ROR1拮抗劑 | Gene transference | T淋巴細胞替代物 急性淋巴細胞白血病 | 慢性淋巴細胞白血病 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 套細胞淋巴瘤 | 三陰性乳腺癌 | 血液腫瘤 | 實體瘤 Precigen, Inc. | Precigen ActoBio, Inc. 臨床1期
BR-111 ROR1拮抗劑 晚期癌癥 | 晚期惡性實體瘤 | B細胞淋巴瘤 | 血液腫瘤 | 實體瘤 浙江博銳生物制藥有限公司 | Bioray, Inc. 臨床1期
ROR1R-CAR(The University of Texas MD Anderson Cancer Center) ROR1調節劑 | Gene transference | T淋巴細胞替代物 白血病 The University of Texas MD Anderson Cancer Center | CLL Global Research Foundation 臨床1期
EMB-07 CD3刺激劑 | ROR1拮抗劑 子宮癌 | 肺腺癌 | 膀胱癌 | 慢性淋巴細胞白血病 | 結直腸癌 | 子宮內膜癌等 岸邁生物科技(蘇州)有限公司 | 上海岸邁生物科技有限公司 臨床1期
ROR1-CAR-TILs(Guangdong Zhaotai InVivo Biomedicine) HPK1抑制劑 | PD-1抑制劑 | ROR1拮抗劑 | 免疫細胞毒性 | 淋巴細胞替代物 晚期惡性實體瘤 | 腦癌 | 乳腺癌 | 結直腸癌 | 肝癌 | 肺癌 廣東昭泰體內生物醫藥科技有限公司 臨床1期
SYS-6005 ROR1拮抗劑 晚期癌癥 | 晚期惡性實體瘤 | 慢性淋巴細胞白血病 | 血液腫瘤 | 實體瘤 石藥集團巨石生物制藥有限公司 | Radiance Biopharma, Inc. 臨床1期
NVG-111 CD3刺激劑 | ROR1調節劑 慢性淋巴細胞白血病 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 濾泡性淋巴瘤 | 套細胞淋巴瘤 | 黑色素瘤等 Novalgen Ltd. 臨床1期
PBA-0405 ROR1拮抗劑 腦癌 | 軟組織肉瘤 | 頭頸部鱗狀細胞癌 | 三陰性乳腺癌 Presage Biosciences, Inc. | Pure Biologics SA 早期臨床1期


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