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【第48期】前沿靶點速遞:每周醫學研究精選

日期:2025-07-22 15:32:26

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 01.靶點 GPATCH4
應用:肝細胞癌(HCC)治療
來源:GPATCH4 functions as a regulator of nucleolar R-loops in hepatocellular carcinoma cells.Nucleic Acids Res,2025 May 22
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圖源:10.1093/nar/gkaf438[1]

    中科院惠靜毅組在《Nucleic Acids Research》期刊上發表研究,發現GPATCH4基因在肝細胞癌(HCC)中高頻擴增,且高表達預示不良預后。研究顯示GPATCH4是核仁R-loop調節蛋白,通過其碳端無序區與DDX21相互作用,解開rDNA上的R-loop結構,進而促進rRNA轉錄和細胞增殖。該發現揭示了GPATCH4在HCC中的促癌機制,并提出Pol I抑制劑或GPATCH4小分子抑制劑有望成為HCC治療新策略。


 02.靶點 NSD3
應用:前列腺癌PARP治療
來源:Isoform-Specific Function of NSD3 in DNA Replication Stress Confers Resistance to PARP Inhibitors in Prostate Cancer.Mol Cell,2025 Jul 17
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圖源:10.1016/j.molcel.2025.06.004[2]
 
    樓振昆團隊在《Molecular Cell》發文揭示NSD3S在前列腺癌PARP抑制劑耐藥中的關鍵作用。研究發現,NSD3S在耐藥細胞中高表達,通過競爭性抑制MRE11的募集,增強復制叉穩定性,降低PARP抑制劑敏感性。NSD3S表達水平可作為預測PARP抑制劑敏感性的生物標志物。該團隊還證實NSD3 PROTAC降解劑能有效逆轉耐藥性,為提高PARP抑制劑療效提供了新策略。



 03.靶點 OR1A1
應用:肝臟糖脂代謝和腸道胰島素分泌等疾病研究
來源:Exploring Linear mono-, bis- and tris-Acetylene Containing Agonists of the Human Olfactory Receptor OR1A1.J Med Chem,2025 Jun 26
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圖源:10.1021/acs.jmedchem.5c00282[3]
 
    漢王科技聯合英國圣安德魯斯大學團隊在《JMC》發表研究,探索了人類嗅覺受體OR1A1線性激動劑的響應機制。OR1A1在肝臟糖脂代謝和腸道胰島素分泌中發揮作用。研究設計合成新型線性分子,發現含芳基間隔基的雙乙炔線性分子活性最優,仲芳基雙乙炔醇的(R)-對映體有顯著立體選擇性。該研究通過分子對接和動力學模擬,揭示了結合機制,為開發OR1A1靶向藥物提供了新方向。



 04.靶點 WEE1
應用:癌癥免疫治療
來源:Targeting WEE1 in tumor-associated dendritic cells potentiates antitumor immunity via the cGAS/STING pathway.Cell Rep,2025 Jun 24
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圖源:10.1016/j.celrep.2025.115733[4]
 
    唐海東課題組在《Cell Reports》發文揭示WEE1信號在腫瘤相關樹突狀細胞中的關鍵作用。研究發現,腫瘤微環境中樹突狀細胞的WEE1表達上調,與DNA損傷相關。抑制WEE1信號可導致樹突狀細胞DNA損傷累積,激活cGAS/STING信號通路,增強樹突狀細胞功能和抗腫瘤免疫反應。WEE1抑制劑還能增強樹突狀細胞疫苗的抗腫瘤效力,并與免疫檢查點阻斷療法產生協同效應,為癌癥免疫治療提供了新靶點和策略。



 05.靶點 STING
應用:治療病毒感染和STING相關免疫疾病治療
來源:Spatiotemporal Regulation of STING Activity by Linear Ubiquitination Governs Antiviral Immunity.Adv Sci (Weinh),2025 Jun 19
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圖源:10.1002/advs.202417660[5]
 
    張令強/劉翠華團隊在《Advanced Science》發文揭示線性泛素化動態調控STING蛋白介導抗病毒免疫的機制。研究發現,在DNA病毒感染早期,LUBAC促進STING線性泛素化,驅動其轉運至高爾基體激活抗病毒免疫;后期,OTULIN去除STING線性泛素鏈,促進其降解,防止免疫過度激活。該研究為治療病毒感染和STING相關免疫疾病提供了新靶點和策略。



 06.靶點 FGF21
應用:肥胖相關疾病治療
來源:FGF21 promotes longevity in diet-induced obesity through metabolic benefits independent of growth suppression.Cell Metab,2025 Jul 01
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圖源:10.1016/j.cmet.2025.05.011[6]
 
    德克薩斯大學西南醫學中心的Philipp E. Scherer團隊在《Cell Metabolism》發表研究,發現脂肪組織特異性表達FGF21可改善肥胖小鼠的代謝健康并延長壽命。FGF21在脂肪組織中分泌,具有旁分泌和自分泌作用。研究顯示,特異性表達FGF21的小鼠在高脂飲食下壽命中位數增加,體重得到有效控制,能量代謝效率提高。FGF21能夠改善脂肪組織功能,提高胰島素敏感性,與Adiponectin協同作用,誘導白色脂肪組織脂質代謝重塑,優化脂肪組織功能。此外,FGF21還能降低衰老小鼠的炎癥指標,維持脂肪組織免疫穩態,減輕慢性炎癥。它通過降低神經酰胺水平來減輕炎癥反應,跨器官改善脂肪-肝臟代謝軸功能,保護肝臟功能與系統代謝,抵御肥胖并延緩衰老。


 07.靶點 BRD4
應用:糖尿病治療
來源:BRD4 signaling maintains the differentiated state of β cells.Adv Sci (Weinh), 2025 Jun 20
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圖源:10.1002/advs.202505659[7]
 
    陳麗/侯新國/杜媛媛團隊在《Advanced Science》發文揭示BRD4在胰島β細胞分化及功能維持中的關鍵作用。研究發現,BRD4表達水平與β細胞分化狀態和功能密切相關,糖尿病狀態下β細胞BRD4表達降低,卡路里限制可提升其表達。BRD4通過調節ATF5維持β細胞分化和功能,針對BRD4通路的治療或成為糖尿病新策略。



 08.靶點 β2AR/ADRB2
應用:2型糖尿病和肥胖癥治療
來源:GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity.Cell,2025 Jun 23
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圖源:10.1016/j.cell.2025.05.042[8]
 
    瑞典卡羅林斯卡醫學院和斯德哥爾摩大學團隊在《Cell》發文,開發了一種新型β2腎上腺素能受體激動劑,通過激活GRK信號通路,在動物模型中實現降血糖和減重效果,且不損失肌肉質量并規避了心血管副作用。該藥物展現良好的安全性和治療潛力,有望成為2型糖尿病和肥胖癥的新療法。



 09.靶點 LOXL2
應用:卵巢癌治療
來源:LOXL2 reduces susceptibility to PARP inhibitors by promoting super-enhancer-regulated DNA damage repair in high-grade serous ovarian cancer.Oncogene,2025 May 31
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圖源:10.1038/s41388-025-03466-1[9]
 
    華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院劉眈/高慶蕾教授團隊聯合其他單位在《Oncogene》發文,揭示LOXL2靶向治療有望擴大PARP抑制劑在卵巢癌中的應用人群。研究發現,LOXL2在卵巢癌組織中高表達且與不良預后相關。降低LOXL2表達可提高HRP卵巢癌細胞對PARP抑制劑的敏感性。機制上,LOXL2與BRD4相互作用并轉錄激活BRD4,增強超級增強子活性,上調DNA損傷修復基因表達。抑制LOXL2可使HRP卵巢癌細胞呈現“BRCAness”狀態,增強對PARP抑制劑的敏感性。LOXL2作為表觀遺傳靶點,具有更強的特異性,有望實現更精準、更安全的治療效果。


 10.靶點 RORγt
應用:炎癥性腸病治療
來源:RORγt is crucial for gut homeostasis by regulating the expression of HB-EGF rather than IL-22 in activated ILC3s.Cell Rep,2025 Jun 24
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圖源:10.1016/j.celrep.2025.115793[10]
 
    鐘超團隊在《Cell Reports》揭示RORγt在腸道組織損傷修復中關鍵作用。研究發現,RORγt缺失的ILC3表現為ex-ILC3,雖保留ILC3基因特征和IL-22分泌能力,但HB-EGF分泌顯著減少,加重腸炎癥狀。RORγt直接調控Hbegf基因轉錄。外源HB-EGF可緩解腸炎,提示HB-EGF是治療炎癥性腸病的潛在靶點。


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ADRB2 Recombinant Human Beta-2 adrenergic receptor (ADRB2) (G16R,E27Q) CSB-CF001392HU(M)
BRD4 Recombinant Human Bromodomain-containing protein 4 (BRD4), partial CSB-EP002802HU
FGF21 Recombinant Human Fibroblast growth factor 21 (FGF21) CSB-EP008627HU
GPATCH4 Recombinant Human G patch domain-containing protein 4 (GPATCH4), partial CSB-EP729203HU
LOXL2 Recombinant Mouse Lysyl oxidase homolog 2 (Loxl2) CSB-EP013041MO
NSD3 Recombinant Human Histone-lysine N-methyltransferase NSD3 (NSD3) CSB-YP880145HU
OR1A1 Recombinant Human Olfactory receptor 1A1 (OR1A1) CSB-CF865201HU
RORC Recombinant Human Nuclear receptor ROR-gamma (RORC) CSB-EP020071HU
STING1 Recombinant Human Stimulator of interferon genes protein (STING1), partial CSB-YP023754HU1c7
WEE1 Recombinant Human Wee1-like protein kinase (WEE1) CSB-EP026084HUc7
 
 
參考文獻
[1]GPATCH4 functions as a regulator of nucleolar R-loops in hepatocellular carcinoma cells.Nucleic Acids Res,2025 May 22
[2]Isoform-Specific Function of NSD3 in DNA Replication Stress Confers Resistance to PARP Inhibitors in Prostate Cancer.Mol Cell,2025 Jul 17
[3]Exploring Linear mono-, bis- and tris-Acetylene Containing Agonists of the Human Olfactory Receptor OR1A1.J Med Chem,2025 Jun 26
[4]Targeting WEE1 in tumor-associated dendritic cells potentiates antitumor immunity via the cGAS/STING pathway.Cell Rep,2025 Jun 24
[5]Spatiotemporal Regulation of STING Activity by Linear Ubiquitination Governs Antiviral Immunity.Adv Sci (Weinh),2025 Jun 19
[6]FGF21 promotes longevity in diet-induced obesity through metabolic benefits independent of growth suppression.Cell Metab,2025 Jul 01
[7]BRD4 signaling maintains the differentiated state of β cells.Adv Sci (Weinh), 2025 Jun 20
[8]GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity.Cell,2025 Jun 23
[9]LOXL2 reduces susceptibility to PARP inhibitors by promoting super-enhancer-regulated DNA damage repair in high-grade serous ovarian cancer.Oncogene,2025 May 31
[10]RORγt is crucial for gut homeostasis by regulating the expression of HB-EGF rather than IL-22 in activated ILC3s.Cell Rep,2025 Jun 24

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