MSTN：肌肉疾病靶向治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)
日期：2025-05-21 11:15:11
近期，KerosTherapeutics,Inc公布了KER-065針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者的積極1期臨床試驗(yàn)結(jié)果，首次驗(yàn)證了其在神經(jīng)肌肉疾病患者中的安全性。KER-065是一種靶向ActivinA、MSTN（肌肉生長(zhǎng)抑制素）和TGF-β信號(hào)通路的重組蛋白類(lèi)藥物，通過(guò)抑制這些靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用。其適應(yīng)癥覆蓋神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌與代謝疾病、遺傳病與畸形（如杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥）及皮膚/肌肉骨骼疾病等，有望突破傳統(tǒng)單靶點(diǎn)藥物在肌肉萎縮性疾病中的療效限制。為更好地理解KER-065的潛在機(jī)制，深入探究MSTN的生物學(xué)背景及其在疾病中的作用至關(guān)重要。
1. MSTN的背景介紹
肌肉生長(zhǎng)抑制素（Myostatin, MSTN），又稱(chēng)生長(zhǎng)分化因子8（GDF-8），是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）超家族的關(guān)鍵成員，對(duì)骨骼肌生長(zhǎng)起負(fù)調(diào)控作用。早在比利時(shí)藍(lán)牛和皮埃蒙特牛中，就因MSTN基因突變出現(xiàn)肌肉肥大現(xiàn)象 [1,4,11]，且人類(lèi)中MSTN功能缺失突變也與先天性肌肉過(guò)度增生相關(guān) [7]，凸顯其在肌肉發(fā)育調(diào)控中的關(guān)鍵地位。除肌肉領(lǐng)域外，MSTN還深度參與骨骼代謝、脂肪沉積以及胰腺等多器官的生理與病理進(jìn)程。
MSTN基因在物種間高度保守，其編碼前體蛋白經(jīng)蛋白酶切割后釋放活性結(jié)構(gòu)域，并與激活素Ⅱ型受體（ACVR2A/ACVR2B）結(jié)合以傳遞信號(hào) [2,7]。在畜禽育種實(shí)踐中，MSTN編輯技術(shù)已被廣泛用于培育高瘦肉率品種，如敲除MSTN的綿羊、豬和雞均展現(xiàn)出顯著的肌肉增長(zhǎng)態(tài)勢(shì) [6,12,14]。
2. MSTN作用機(jī)制與信號(hào)通路
2.1 核心信號(hào)通路
MSTN主要通過(guò)經(jīng)典TGF-β信號(hào)通路抑制肌肉生長(zhǎng)，其活性形式與ACVR2型受體結(jié)合后，招募激活素受體樣激酶（ALK4/5/7），進(jìn)而磷酸化Smad2/3蛋白，最終抑制成肌細(xì)胞增殖與分化 [2,7]。此外，MSTN還能借助非Smad通路，包括ERK1/2、p38MAPK等 [7,12]，對(duì)肌肉代謝進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控。例如，在C2C12肌細(xì)胞內(nèi)，MSTN通過(guò)抑制AKT信號(hào)通路阻斷肌管肥大進(jìn)程，而MSTN敲除操作則會(huì)激活A(yù)KT，促進(jìn)肌肉生長(zhǎng) [7]；在牛成肌細(xì)胞中，MSTN突變致使Smad2/3磷酸化水平下降，同時(shí)上調(diào)BMP信號(hào)通路，推動(dòng)成骨分化 [13]。
2.2 組織特異性調(diào)控
- 肌肉發(fā)育： 在骨骼肌中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞活化和肌纖維肥大發(fā)揮抑制作用。研究顯示，敲除MSTN的小鼠和綿羊肌纖維數(shù)量及直徑均顯著增長(zhǎng) [6,12]。
- 骨骼與脂肪： 同源蛋白GDF11能激活BMP信號(hào)促進(jìn)成骨，然而MSTN自身卻通過(guò)抑制成骨細(xì)胞分化以及促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，引發(fā)骨量減少 [7]。在脂肪代謝方面，MSTN抑制脂肪細(xì)胞分化，其突變與畜禽脂肪沉積量降低存在關(guān)聯(lián) [13]。
- 胰腺病理：MSTN基因突變的犢牛會(huì)發(fā)生胰腺腺泡細(xì)胞壞死以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，從而引發(fā)致死性胰腺炎，為MSTN參與胰腺穩(wěn)態(tài)調(diào)控提供了有力證據(jù) [1]。
3. MSTN相關(guān)疾病
3.1 肌肉萎縮與肌病
MSTN 過(guò)度表達(dá)與杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）、衰老相關(guān)肌少癥等肌肉萎縮疾病密切相關(guān)。阻斷MSTN信號(hào)可改善小鼠模型的肌肉功能 [3,7]。臨床試驗(yàn)中，抗MSTN抗體在DMD患者中顯示肌肉體積增加，但功能改善有限 [3]。
3.2 代謝性疾病
MSTN 抑制胰島素信號(hào)，其血清水平與肥胖、2 型糖尿病呈正相關(guān)。在豬模型中，MSTN編輯減少脂肪沉積，改善葡萄糖代謝 [13,14]。
3.3 骨骼疾病
MSTN通過(guò)抑制成骨細(xì)胞活性和促進(jìn)破骨細(xì)胞生成參與骨質(zhì)疏松。敲除MSTN的綿羊表現(xiàn)出骨密度增加，而抑制GDF11（與MSTN共享受體）則導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降 [7]。
4. MSTN藥物研究進(jìn)展
近期MSTN藥物研發(fā)取得了一定進(jìn)展，抗體類(lèi)藥物如Apitegromab、Emugrobart、Trevogrumab等都處于不同階段的臨床試驗(yàn)中，它們通過(guò)不同的機(jī)制抑制MSTN的活性，以治療多種疾病如脊髓性肌萎縮癥、肥胖、面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等。小分子抑制劑及其他類(lèi)型藥物方面也有多條管線在研，已進(jìn)入臨床階段的整理如下表：
| 藥物 | 藥物類(lèi)型 | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
| Apitegromab | 單克隆抗體 | 脊髓性肌萎縮 | 萎縮 | 青少年脊髓性肌萎縮癥 | II型脊髓性肌萎縮 | 肥胖 | 肌肉生長(zhǎng)抑制素相關(guān)的肌肉肥大 | Scholar Rock, Inc. | 申請(qǐng)上市 |
| 他特西普α | Fc融合蛋白 | 脊髓性肌萎縮 | 肥胖 | Biohaven Pharmaceuticals, Inc. | Biohaven Ltd. | 臨床3期 |
| Emugrobart | 單克隆抗體 | 脊髓性肌萎縮 | 面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良 | 肥胖 | 神經(jīng)肌肉疾病 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Genentech, Inc. | Roche Holding AG | 臨床2/3期 |
| AAV1-FS344 | 腺相關(guān)病毒基因治療 | 杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 | 包涵體肌炎 | Milo Biotechnology LLC | Nationwide Children's Hospital | 臨床2期 |
| Trevogrumab | 單克隆抗體 | 肥胖 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 臨床2期 |
| EL-22 | 益生菌 | 肥胖 | MOA Life Plus Co., Ltd. | 臨床1期 |
| KER-065 | 重組蛋白 | 神經(jīng)肌肉疾病 | 肥胖 | 杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 | Keros Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
5. MSTN相關(guān)產(chǎn)品
盡管MSTN抑制劑在動(dòng)物模型中效果顯著，其臨床轉(zhuǎn)化依然面臨挑戰(zhàn)，如脫靶效應(yīng)、遞送效率、安全性等。華美生物提供MSTN相關(guān)重組蛋白、抗體和ELISA試劑盒 ，旨在幫助科研工作者進(jìn)行MSTN作用機(jī)制與臨床轉(zhuǎn)化方向的研究，以推動(dòng)MSTN靶向療法在肌肉疾病和畜禽育種中的應(yīng)用。
● 重組蛋白
Recombinant Human Growth/differentiation factor 8 (MSTN) (Active); CSB-MP015057HU(A4)
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● 抗體
MSTN Antibody; CSB-PA11869A0Rb
● ELISA試劑盒
Human Myostatin,MSTN ELISA Kit
CSB-E11300h
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