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CEACAM1:多功能細胞黏附分子,腫瘤與免疫調控研究新靶點

日期:2025-05-21 11:15:38

癌胚抗原相關細胞黏附分子1(CEACAM1),亦稱 CD66a 或膽管糖蛋白(BGP),屬于免疫球蛋白超家族,廣泛存在于多種細胞中。其具備多種生物學功能,涉及細胞間黏附、信號轉導等過程,并且與多種疾病的發病機制密切相關。深入探究CEACAM1,有助于揭示相關疾病的發病機制,為疾病的診斷、治療及藥物研發提供理論依據。本文綜述了CEACAM1的背景、研究機制、信號通路、相關疾病及藥物最新研究進展,旨在全面闡述其在生物學和醫學領域的重要作用。


1. CEACAM1的背景介紹

1.1 結構特點

CEACAM1是一種跨膜糖蛋白,由可變數量的細胞外Ig樣結構域、跨膜區和細胞質尾組成。其細胞質尾存在長(L)和短(S)兩種形式,長細胞質尾包含兩個免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM),能夠招募src同源結構域包含的磷酸酶1(SHP-1)等信號分子,參與負向信號調節;短細胞質尾則缺乏可磷酸化的酪氨酸殘基,功能與長細胞質尾有所差異 [1]。不同物種的CEACAM1在結構上雖有一定的保守性,但也存在一些差異,例如人類白細胞主要表達長細胞質尾的CEACAM1,而嚙齒動物白細胞同時表達長、短細胞質尾的CEACAM1 [2]。細胞外Ig樣結構域賦予了CEACAM1與其他分子相互識別和結合的能力,為其發揮多種生物學功能奠定了基礎。

1.2 表達分布

CEACAM1在上皮細胞、內皮細胞、造血細胞等多種細胞類型中均有表達。其在不同組織和細胞中的表達水平和異構體比例存在差異,例如在正常成人腸道中,CEACAM1主要定位于上皮細胞膜面向管腔的一側,而在胚胎腸道和結腸腫瘤中,其定位則在相鄰細胞的細胞膜上。在白細胞中,人類粒細胞、B淋巴細胞和T淋巴細胞表達CEACAM1,且人類粒細胞還表達GPI-連接的CEACAM6和CEACAM8,而嚙齒動物的相應細胞則同時表達CEACAM1的長、短細胞質尾異構體。


2. CEACAM1的研究機制

2.1 細胞黏附功能

CEACAM1可介導細胞間的黏附作用,包括同型黏附和異型黏附。同型黏附通過N-結構域之間的相互作用實現,參與細胞間的識別和連接,對維持組織的正常結構和功能具有重要意義。異型黏附則涉及CEACAM1與其他細胞表面分子的相互作用,例如其與E-selectin通過表達唾液酸化的Lewisx抗原相互作用,參與白細胞的遷移和定位。在腫瘤細胞中,CEACAM1的異常表達可能影響腫瘤細胞的黏附特性,進而影響腫瘤的侵襲和轉移。

2.2 受體功能

CEACAM1作為多種微生物的受體,在病原體感染過程中發揮重要作用。例如,它是小鼠肝炎病毒的受體,也是人類淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌以及大腸桿菌和沙門氏菌等多種細菌的受體。病原體與CEACAM1結合后,可引發細胞內的信號轉導,影響細胞的功能和免疫反應。此外,CEACAM1還可能通過與其他未知配體的結合,參與更多的生理和病理過程。


3. CEACAM1的信號通路

3.1 與SHP-1的相互作用

當CEACAM1的長細胞質尾中的酪氨酸殘基被磷酸化后,可與SHP-1結合,招募SHP-1至細胞膜附近,從而調節細胞內的信號傳導。這種相互作用在抑制細胞增殖、調節免疫反應等方面發揮重要作用 [3]。例如,在T細胞中,CEACAM1與SHP-1的結合可抑制T細胞的激活和增殖,調節免疫應答的強度。在腫瘤細胞中,CEACAM1與SHP-1的異常相互作用可能影響腫瘤的生長和發展 [4]

3.2 激活Erk/MAP激酶通路

在嚙齒動物粒細胞中,抗CEACAM1抗體可激活Erk1/2,調節細胞的功能。在人類粒細胞中,盡管抗CEACAM1抗體不能激活Erk1/2,但抗CEACAM8抗體可激活Erk1/2,且CEACAM1和CEACAM8在人類粒細胞中存在物理關聯,提示CEACAM1可能通過與CEACAM8形成復合物,間接調節Erk/MAP激酶通路。該通路的激活與細胞的增殖、分化和凋亡等過程密切相關,在免疫反應和腫瘤發生發展中具有重要意義。

3.3 其他信號調節機制

CEACAM1還可能通過與其他信號分子的相互作用,調節細胞內的信號通路。例如,它可能與銜接蛋白1等分子相互作用,影響蛋白質在細胞內的定位和分選,進而調節細胞的功能。此外,CEACAM1的不同異構體之間可能通過二聚化等方式相互調節,影響其信號傳導功能。在不同細胞類型和生理病理條件下,CEACAM1的信號調節機制可能存在差異,需要進一步深入研究。


4. CEACAM1與相關疾病

4.1 腫瘤

在多種腫瘤中,CEACAM1的表達水平發生改變,且與腫瘤的生長、侵襲和轉移密切相關。在結直腸癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤中,CEACAM1的表達通常下調,其作為腫瘤抑制因子,可通過抑制細胞增殖、調節細胞黏附等機制影響腫瘤的發展。例如,轉染CEACAM1基因可抑制結腸癌細胞的生長。然而,在某些情況下,CEACAM1的異常表達也可能促進腫瘤的進展,其具體機制尚不完全清楚,可能與腫瘤微環境中其他分子的相互作用有關。

4.2 感染性疾病

作為多種病原體的受體,CEACAM1在感染性疾病的發生發展中起重要作用。例如,淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌可通過與CEACAM1結合,入侵宿主細胞,引發感染。流感嗜血桿菌也可靶向人類CEACAM1,導致呼吸道感染等疾病。深入研究CEACAM1與病原體的相互作用機制,有助于開發針對感染性疾病的新的治療策略。

4.3 免疫相關疾病

CEACAM1在免疫系統中發揮重要調節作用,其功能異常可能導致免疫相關疾病的發生。在T細胞中,CEACAM1的表達和功能異常可能影響T細胞的激活、增殖和分化,進而影響免疫應答的平衡。例如,在自身免疫性疾病中,CEACAM1可能參與調節免疫細胞的異常活化,導致組織損傷。此外,CEACAM1在炎癥反應中的作用也備受關注,它可能通過調節炎癥細胞的募集和活化,影響炎癥的發展和轉歸。


5. CEACAM1的藥物最新研究進展

目前,針對CEACAM1的藥物研發主要集中在腫瘤治療領域,已取得多項進展。2025年4月,PurpleBiotech在AACR2025年會上公布了CM24聯合nivolumab和化療治療胰腺癌的II期臨床研究最終數據,在31例生物標志物富集的晚期/轉移性胰腺導管腺癌(PDAC)患者中確定了概念驗證,且在特定血清CEACAM1或腫瘤CEACAM1表達水平的患者中,可降低78%的死亡風險和95%的疾病進展或死亡風險。此外,還有多項針對CEACAM1的早期研究正在進行中,部分整理如下表:

藥物 藥物類型 在研適應癥(疾病名) 在研機構 最高研發階段
CM-24 單克隆抗體 胰腺癌 | 大腸腺癌 | 晚期惡性實體瘤 | 黑色素瘤 | 轉移性胰腺癌 | 卵巢癌 | 轉移性胰腺腺癌 | 胰神經內分泌瘤 | 乳頭狀甲狀腺癌 | 復發性非小細胞肺癌 FameWave Ltd. | Purple Biotech Ltd. 臨床2期
YB-200 抗體 肝細胞癌 Ymmunobio AG 臨床前
64Cu-COTA-DIA 12.3 診斷用放射藥物 腫瘤 University of Urbino 臨床前
DIA-12.3 單克隆抗體 腫瘤 University of Urbino 臨床前
CeCART CAR-T 結直腸癌 | 胰腺癌 Orgenesis, Inc. 臨床前
NB-003 單克隆抗體 實體瘤 蘇州邏晟生物醫藥有限公司 臨床前
NB-203 雙特異性抗體 腫瘤 蘇州邏晟生物醫藥有限公司 臨床前

6. CEACAM1相關產品推薦

CEACAM1作為一個多功能的細胞黏附分子,在細胞生物學和免疫學過程中發揮著關鍵作用。華美生物提供高活性的CEACAM1重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產品,助力科研人員開展CEACAM1機制研究及探索其潛在臨床價值。


參考文獻:

[1] Nakajima A, Iijima H, Neurath MF, et al. Activation-Induced Expression of Carcinoembryonic Antigen-Cell Adhesion Molecule 1 Regulates Mouse T Lymphocyte Function[J]. The Journal of Immunology, 2002, 168(3):1028-1035.

[2] Singer BB, Scheffrahn I, Heymann R, et al. Carcinoembryonic Antigen-Related Cell Adhesion Molecule 1 Expression and Signaling in Human, Mouse, and Rat Leukocytes: Evidence for Replacement of the Short Cytoplasmic Domain Isoform by Glycosylphosphatidylinositol-Linked Proteins in Human Leukocytes[J]. The Journal of Immunology, 2002, 168(10):5139-5146.

[3] Chen T, Zimmermann W, Parker J, et al. Biliary glycoprotein (BGPa, CD66a, CEACAM1) mediates inhibitory signals[J]. Journal of Leukocyte Biology, 2001, 70(2):335-340.

[4] Kammerer R, Stober D, Singer BB, et al. Carcinoembryonic Antigen-Related Cell Adhesion Molecule 1 on Murine Dendritic Cells Is a Potent Regulator of T Cell Stimulation[J]. The Journal of Immunology, 2001, 166(11):6537-6544.


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