【第38期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選
日期：2025-05-07 13:30:49
01.靶點：TENT5A
應用：傳染病疫苗開發（如COVID-19、瘧疾）和實體瘤免疫治療（如肝癌、黑色素瘤）
來源：Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines.Nature,2025 Apr 16
02.靶點：NRXN1
應用：?肝細胞癌
來源：Phenotypic complexities of rare heterozygous neurexin-1 deletions.Nature,2025 Apr 09
2025年4月9日，西奈山的伊坎醫學院研究團隊在《Nature》發表文章，揭示了NRXN1雜合缺失引發的剪接異常和細胞類型特異性突觸功能障礙。研究表明，NRXN1+/− 神經元中，5′-Del主要減少α外顯子表達及β→α剪接，導致功能喪失；3′-Del則引發突變亞型及異常剪接連接，引發獲得性功能變化。研究還發現，NRXN1在調控神經“興奮-抑制”平衡中發揮關鍵作用。通過shRNA和ASO手段驗證了這些異常可被逆轉，為相關精神疾病的精準治療提供了新的靶點和思路。
03.靶點：MGAT1
應用：三陰性乳腺癌（TNBC）
來源：MGAT1-Guided Complex N-Glycans on CD73 Regulate Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer.Nat Commun,2025 Apr 15
美國埃默里大學萬勇教授團隊在《Nature Communications》發表研究，發現糖基轉移酶MGAT1在乳腺癌中異常高表達，通過N-糖基化調控CD73的表面表達和功能活性，增強腫瘤細胞免疫逃逸能力。研究團隊開發的小分子抑制劑W-GTF01可抑制MGAT1活性，降低CD73表達，打破腫瘤微環境免疫抑制，增強腫瘤對PD-L1抑制劑的敏感性，為克服治療耐藥性提供了新策略，有望改善免疫治療效果并拓展至其他癌癥類型。
04.靶點：COMMD3
應用：帕金森病（PD）與路易體癡呆（DLB）?
來源：Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson's disease risk.Science,2025 04 11
《Science》雜志發表研究，揭示COMMD3基因及Commander復合體在帕金森病中發揮關鍵作用。COMMD3缺失會擾亂溶酶體酶運輸，降低其降解效率，還導致溶酶體蛋白錯誤釋放，影響prosaposin和progranulin處理，加劇溶酶體功能障礙。攜帶COMMD3相關突變的人群帕金森病風險增加。該研究為帕金森病治療提供了新靶點。
05.靶點：IGF2BP2
應用：胰腺導管腺癌（PDAC）
來源：Stromal Stiffness-Regulated IGF2BP2 in Pancreatic Cancer Drives Immune Evasion via Sphingomyelin Metabolism.Gastroenterology,2025 Mar 28
復旦大學附屬腫瘤醫院虞先濬/施思團隊在《胃腸病學》發表研究成果，發現胰腺癌中IGF2BP2蛋白通過增強PD-L1在癌細胞質膜的富集，驅動免疫逃逸，導致免疫治療失敗。抑制IGF2BP2可促進癌細胞對免疫治療的敏感度，有望成為胰腺癌免疫治療的潛在靶點。研究還定義了“ISH”胰腺癌亞型，提示需及時篩查該類患者以實現精準治療。
06.靶點：Galectin-13（LGALS13）
應用：三陰性乳腺癌、胰腺癌、肝癌等?
來源：Galectin-13 reduces membrane localization of SLC7A11 for ferroptosis propagation.Nat Chem Biol,2025 Apr 17
中山大學朱孝峰/鄧蓉團隊在《Nature Chemical Biology》發表研究，發現Galectin-13是介導腫瘤細胞鐵死亡傳播的關鍵因子。鐵死亡細胞分泌的Galectin-13與鄰近細胞CD44結合，削弱SLC7A11質膜定位，增強鄰近細胞鐵死亡敏感性。團隊還開發了Galectin-13模擬肽，可促進鐵死亡傳播，增強腫瘤治療療效。
07.靶點：HINT1
應用：主動脈瘤
來源：HINT1 Aggravates Aortic Aneurysm by Targeting ITGA6/FAK Axis in Vascular Smooth Muscle Cells.J Clin Invest,2025 Apr 08
季勇教授團隊在《The Journal of Clinical Investigation》發表研究，首次揭示HINT1通過ITGA6/FAK軸調控平滑肌細胞表型轉化，促進主動脈瘤發展。研究發現FAK抑制劑地法替尼可有效干預主動脈瘤進程，為主動脈瘤的臨床防治提供了新的分子靶點和治療策略。
08.靶點：TYW2 (TRMT12)
應用：黑色素瘤及低TMB實體瘤
來源：Translation dysregulation in cancer as a source for targetable antigens.Cancer Cell,2025 Mar 21
文章主要介紹了一種新的癌癥免疫治療策略，該策略關注于癌細胞中翻譯過程的失調所產生的異常蛋白質片段作為潛在抗原來源。以色列魏茲曼科學研究所的Yardena Samuels團隊研究發現，敲除tRNA修飾酶TYW2會導致黑色素瘤細胞翻譯保真度下降，產生異常肽段，這些肽段可被MHC分子呈遞并激活T細胞免疫反應。研究表明，TYW2缺失的腫瘤細胞對免疫檢查點阻斷療法更敏感，且TYW2表達水平可預測患者對治療的反應。這項研究為個性化免疫治療提供了新的思路。
09.靶點：TIM3 (HAVCR2)
應用：阿爾茨海默病（AD）?
來源：Immune checkpointTIM-3 regulates microglia and Alzheinner's disease.Nature,2025 Apr 09
2025年4月9日，Brigham and Women’s Hospital科學家團隊在《Nature》發表成果，揭示TIM-3在小膠質細胞中的作用，并將其確定為阿爾茨海默病治療靶點。TIM-3由TGFβ信號誘導表達，與SMAD2和TGFBR2相互作用增強TGFβ信號，維持小膠質細胞穩態。敲除小膠質細胞中Havcr2基因可增強其吞噬能力，改善阿爾茨海默病小鼠模型認知損傷并減輕β-淀粉樣蛋白病理，同時使促吞噬和抗炎基因表達增加，促炎基因表達減少，強調靶向小膠質細胞TIM-3治療阿爾茨海默病的潛力。該研究為阿爾茨海默病干預提供了新希望，且鑒于TIM-3在癌癥免疫治療中的成功應用，其在阿爾茨海默病治療中也備受期待。
10.靶點：SEC24
應用：轉移性黑色素瘤的免疫治療
來源：Genomic mediators of acquired resistance to immunotherapy in metastatic melanoma.Cancer Cell,2025 Feb 10
來自哈佛醫學院的Rizwan Haq和Eliezer Van Allen團隊在Cancer Cell雜志上發表的文章指出，免疫檢查點抑制劑在轉移性黑色素瘤治療中雖有成效，但多數患者會產生耐藥性。哈佛醫學院團隊在《Cancer Cell》發表研究，通過對25名患者樣本分析，發現SEC24C/D基因突變與免疫治療耐藥相關。這些突變會抑制STING信號通路，減少I型干擾素和CXCL10表達，降低抗原呈遞和T細胞激活。研究為克服耐藥性提供了新策略。
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參考文獻
[1]Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines.Nature,2025 Apr 16
應用：傳染病疫苗開發（如COVID-19、瘧疾）和實體瘤免疫治療（如肝癌、黑色素瘤）
來源：Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines.Nature,2025 Apr 16
圖源：10.1038/s41586-025-08842-1
《Nature》雜志發表的研究揭示了mRNA疫苗效力的關鍵蛋白TENT5A，其通過再腺苷酸化作用顯著增強mRNA疫苗的穩定性和免疫效力，為mRNA疫苗的優化提供了新思路，也為該技術在其他疾病治療中的應用奠定了基礎。研究發現，mRNA-1273的poly(A)尾在巨噬細胞中會經歷快速降解，但會被TENT5A蛋白重新腺苷酸化，延長其長度并增強穩定性，這種現象與疫苗的免疫效力密切相關，而BNT162b2的再腺苷酸化效率則較低。此外，TENT5A在疫苗注射部位巨噬細胞中的表達顯著上調，表明其在疫苗誘導的免疫反應中發揮關鍵作用。研究人員通過體外實驗和小鼠模型實驗，進一步證實了TENT5A在增強疫苗免疫效力中的關鍵作用。02.靶點：NRXN1
應用：?肝細胞癌
來源：Phenotypic complexities of rare heterozygous neurexin-1 deletions.Nature,2025 Apr 09
圖源：10.1038/s41586-025-08864-9
2025年4月9日，西奈山的伊坎醫學院研究團隊在《Nature》發表文章，揭示了NRXN1雜合缺失引發的剪接異常和細胞類型特異性突觸功能障礙。研究表明，NRXN1+/− 神經元中，5′-Del主要減少α外顯子表達及β→α剪接，導致功能喪失；3′-Del則引發突變亞型及異常剪接連接，引發獲得性功能變化。研究還發現，NRXN1在調控神經“興奮-抑制”平衡中發揮關鍵作用。通過shRNA和ASO手段驗證了這些異常可被逆轉，為相關精神疾病的精準治療提供了新的靶點和思路。
03.靶點：MGAT1
應用：三陰性乳腺癌（TNBC）
來源：MGAT1-Guided Complex N-Glycans on CD73 Regulate Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer.Nat Commun,2025 Apr 15
圖源：10.1038/s41467-025-58524-9
美國埃默里大學萬勇教授團隊在《Nature Communications》發表研究，發現糖基轉移酶MGAT1在乳腺癌中異常高表達，通過N-糖基化調控CD73的表面表達和功能活性，增強腫瘤細胞免疫逃逸能力。研究團隊開發的小分子抑制劑W-GTF01可抑制MGAT1活性，降低CD73表達，打破腫瘤微環境免疫抑制，增強腫瘤對PD-L1抑制劑的敏感性，為克服治療耐藥性提供了新策略，有望改善免疫治療效果并拓展至其他癌癥類型。
04.靶點：COMMD3
應用：帕金森病（PD）與路易體癡呆（DLB）?
來源：Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson's disease risk.Science,2025 04 11
圖源：10.1126/science.adq6650
《Science》雜志發表研究，揭示COMMD3基因及Commander復合體在帕金森病中發揮關鍵作用。COMMD3缺失會擾亂溶酶體酶運輸，降低其降解效率，還導致溶酶體蛋白錯誤釋放，影響prosaposin和progranulin處理，加劇溶酶體功能障礙。攜帶COMMD3相關突變的人群帕金森病風險增加。該研究為帕金森病治療提供了新靶點。
05.靶點：IGF2BP2
應用：胰腺導管腺癌（PDAC）
來源：Stromal Stiffness-Regulated IGF2BP2 in Pancreatic Cancer Drives Immune Evasion via Sphingomyelin Metabolism.Gastroenterology,2025 Mar 28
圖源：10.1053/j.gastro.2025.03.019
復旦大學附屬腫瘤醫院虞先濬/施思團隊在《胃腸病學》發表研究成果，發現胰腺癌中IGF2BP2蛋白通過增強PD-L1在癌細胞質膜的富集，驅動免疫逃逸，導致免疫治療失敗。抑制IGF2BP2可促進癌細胞對免疫治療的敏感度，有望成為胰腺癌免疫治療的潛在靶點。研究還定義了“ISH”胰腺癌亞型，提示需及時篩查該類患者以實現精準治療。
06.靶點：Galectin-13（LGALS13）
應用：三陰性乳腺癌、胰腺癌、肝癌等?
來源：Galectin-13 reduces membrane localization of SLC7A11 for ferroptosis propagation.Nat Chem Biol,2025 Apr 17
圖源：10.1038/s41589-025-01888-2
中山大學朱孝峰/鄧蓉團隊在《Nature Chemical Biology》發表研究，發現Galectin-13是介導腫瘤細胞鐵死亡傳播的關鍵因子。鐵死亡細胞分泌的Galectin-13與鄰近細胞CD44結合，削弱SLC7A11質膜定位，增強鄰近細胞鐵死亡敏感性。團隊還開發了Galectin-13模擬肽，可促進鐵死亡傳播，增強腫瘤治療療效。
07.靶點：HINT1
應用：主動脈瘤
來源：HINT1 Aggravates Aortic Aneurysm by Targeting ITGA6/FAK Axis in Vascular Smooth Muscle Cells.J Clin Invest,2025 Apr 08
圖源：10.1172/JCI186628
季勇教授團隊在《The Journal of Clinical Investigation》發表研究，首次揭示HINT1通過ITGA6/FAK軸調控平滑肌細胞表型轉化，促進主動脈瘤發展。研究發現FAK抑制劑地法替尼可有效干預主動脈瘤進程，為主動脈瘤的臨床防治提供了新的分子靶點和治療策略。
08.靶點：TYW2 (TRMT12)
應用：黑色素瘤及低TMB實體瘤
來源：Translation dysregulation in cancer as a source for targetable antigens.Cancer Cell,2025 Mar 21
圖源：10.1016/j.ccell.2025.03.003
文章主要介紹了一種新的癌癥免疫治療策略，該策略關注于癌細胞中翻譯過程的失調所產生的異常蛋白質片段作為潛在抗原來源。以色列魏茲曼科學研究所的Yardena Samuels團隊研究發現，敲除tRNA修飾酶TYW2會導致黑色素瘤細胞翻譯保真度下降，產生異常肽段，這些肽段可被MHC分子呈遞并激活T細胞免疫反應。研究表明，TYW2缺失的腫瘤細胞對免疫檢查點阻斷療法更敏感，且TYW2表達水平可預測患者對治療的反應。這項研究為個性化免疫治療提供了新的思路。
09.靶點：TIM3 (HAVCR2)
應用：阿爾茨海默病（AD）?
來源：Immune checkpointTIM-3 regulates microglia and Alzheinner's disease.Nature,2025 Apr 09
圖源：10.1038/s41586-025-08852-z
2025年4月9日，Brigham and Women’s Hospital科學家團隊在《Nature》發表成果，揭示TIM-3在小膠質細胞中的作用，并將其確定為阿爾茨海默病治療靶點。TIM-3由TGFβ信號誘導表達，與SMAD2和TGFBR2相互作用增強TGFβ信號，維持小膠質細胞穩態。敲除小膠質細胞中Havcr2基因可增強其吞噬能力，改善阿爾茨海默病小鼠模型認知損傷并減輕β-淀粉樣蛋白病理，同時使促吞噬和抗炎基因表達增加，促炎基因表達減少，強調靶向小膠質細胞TIM-3治療阿爾茨海默病的潛力。該研究為阿爾茨海默病干預提供了新希望，且鑒于TIM-3在癌癥免疫治療中的成功應用，其在阿爾茨海默病治療中也備受期待。
10.靶點：SEC24
應用：轉移性黑色素瘤的免疫治療
來源：Genomic mediators of acquired resistance to immunotherapy in metastatic melanoma.Cancer Cell,2025 Feb 10
圖源：10.1016/j.ccell.2025.01.009
來自哈佛醫學院的Rizwan Haq和Eliezer Van Allen團隊在Cancer Cell雜志上發表的文章指出，免疫檢查點抑制劑在轉移性黑色素瘤治療中雖有成效，但多數患者會產生耐藥性。哈佛醫學院團隊在《Cancer Cell》發表研究，通過對25名患者樣本分析，發現SEC24C/D基因突變與免疫治療耐藥相關。這些突變會抑制STING信號通路，減少I型干擾素和CXCL10表達，降低抗原呈遞和T細胞激活。研究為克服耐藥性提供了新策略。
產品推薦
參考文獻
[1]Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines.Nature,2025 Apr 16
[2]Phenotypic complexities of rare heterozygous neurexin-1 deletions.Nature,2025 Apr 09
[3]MGAT1-Guided Complex N-Glycans on CD73 Regulate Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer.Nat Commun,2025 Apr 15
[4]Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson's disease risk.Science,2025 04 11
[5]Stromal Stiffness-Regulated IGF2BP2 in Pancreatic Cancer Drives Immune Evasion via Sphingomyelin Metabolism.Gastroenterology,2025 Mar 28
[6]Galectin-13 reduces membrane localization of SLC7A11 for ferroptosis propagation.Nat Chem Biol,2025 Apr 17
[7]HINT1 Aggravates Aortic Aneurysm by Targeting ITGA6/FAK Axis in Vascular Smooth Muscle Cells.J Clin Invest,2025 Apr 08
[8]Translation dysregulation in cancer as a source for targetable antigens.Cancer Cell,2025 Mar 21
[9]Immune checkpointTIM-3 regulates microglia and Alzheinner's disease.Nature,2025 Apr 09
[10]Genomic mediators of acquired resistance to immunotherapy in metastatic melanoma.Cancer Cell,2025 Feb 10
