1. ACVR2A與ACVR2B概述

ACVR2A（激活素受體2A）和ACVR2B（激活素受體2B）是轉化生長因子β（TGF-β）受體超家族中的兩個重要成員，作為激活素A的II型受體，它們在細胞生長、分化和組織修復等多種生理過程中發揮關鍵作用。這兩種跨膜蛋白具有富含半胱氨酸的配體結合域和激酶活性催化結構域，通過與激活素等配體結合，激活下游信號通路如Smad2/3和MAPK，從而調節骨骼肌質量、脂肪代謝、胚胎發育等。盡管兩者在功能上有重疊，但在特定組織中的表達和對配體的親和力存在差異，使其在不同生理過程中發揮特異性作用。由于其在肌肉和脂肪代謝中的重要性，ACVR2A和ACVR2B已成為治療肌肉萎縮和代謝性疾病的潛在藥物靶點，相關藥物如Bimagrumab和KER-012正在開發中，展現出新的治療希望 （圖1）^[1-7]。

圖1. ActRII激活SMAD信號通路 ^[7]

2. ACVR2A與ACVR2B在疾病治療中的應用

2.1 骨骼肌萎縮

肌肉生長和發育是一個復雜的過程，受到多種因素的調控，其中ACVR2A和ACVR2B作為關鍵受體，扮演著重要角色。這兩種受體屬于轉化生長因子β超家族，是肌肉生長抑制素的主要受體。研究表明，抑制這兩種受體可以促進肌肉生長并防止肌肉萎縮，例如使用可溶性ACVR2B受體顯著增加肌肉質量和力量，并預防化療引起的肌肉萎縮。此外，針對ACVR2A和ACVR2B的單克隆抗體Bimagrumab在臨床試驗中顯示出改善患者行走能力和增加肌肉量的潛力。這些發現不僅有助于理解肌肉生長的調控機制，還為治療肌肉萎縮、癌癥惡病質及化療副作用等相關疾病提供了新的策略 ^[8]。

2.2 肥胖和II型糖尿病

研究發現，抑制 ACVR2A 和 ACVR2B 信號通路有望在減少脂肪的同時保護肌肉。這種雙重作用使這兩個受體成為治療肥胖和相關代謝疾病的有吸引力的靶點。Bimagrumab 作為一種針對 ACVR2A 和 ACVR2B 的單克隆抗體，在針對肥胖和 II 型糖尿病患者的臨床 II 期研究（NCT03005288）中也展現了顯著效果。研究結果顯示，Bimagrumab 不僅能夠有效減少體脂，還能增加肌肉質量，改善患者的代謝指標。這種獨特的作用機制為治療肥胖和II型糖尿病提供了一種新的潛在方法。未來的研究將進一步探索這種治療方法的長期效果、安全性及其在更廣泛人群中的應用潛力 ^[9-10]。

2.3 肺動脈高壓

KER-012是一種設計用于結合并抑制包括激活素A和激活素B在內的TGF-β配體信號轉導的治療候選產品。Keros Therapeutics正在進行一項臨床II期研究(NCT05975905),探討KER-012聯合背景療法治療成人肺動脈高壓(PAH)的安全性和有效性。此外，默沙東的肺動脈高壓新藥Sotatercept為PAH患者帶來了新的希望。作為一種融合蛋白，Sotatercept通過恢復激活素和骨形態發生蛋白通路之間的平衡，顯著改善了患者的運動能力、血流動力學參數和生活質量，同時延緩了疾病進展。Sotatercept的獨特之處在于它不僅擴張肺動脈，還通過重塑血管結構來改善血流，這可能代表了PAH治療的新策略 ^[11-12]。

3. 藥物開發研究動態

目前已有多項臨床前和臨床研究在探索ACVR2A和ACVR2B受體的拮抗劑或激動劑在疾病治療中的效果。例如：

Bimagrumab是一種單克隆抗體，正在進行II期研究以治療肥胖或超重患者。它通過阻斷II型激活素受體（ActRII，包括ACVR2A和ACVR2B）來抑制肌肉生長抑制素的信號，從而促進骨骼肌生長并增強褐色脂肪的活性。臨床試驗結果顯示，Bimagrumab在48周內使肥胖和2型糖尿病患者的總體脂肪量平均減少20.5%，瘦體重增加3.6%，并改善了血糖水平。這種機制使其成為肥胖癥及相關代謝紊亂的新治療選擇。

Sotatercept是一種融合蛋白，已于2024年3月26日獲得FDA批準用于治療成人肺動脈高壓（PAH）。作為激活素信號抑制劑，它通過將ActRIIA的胞外域與抗體的Fc端融合，形成配體陷阱，從而抑制下游信號通路的激活，恢復促增殖與抗增殖信號之間的平衡。在STELLAR III期臨床試驗中，Sotatercept顯著改善了患者的步行距離和肺血管阻力，展現出良好的臨床效果，為PAH患者提供了一種新的治療選擇。

LAE-102是一種單克隆抗體藥物，其靶點為ACVR2A。該藥物在治療領域上具有內分泌與代謝疾病、癌癥以及呼吸系統疾病的潛在應用價值。目前LAE-102正在研究階段，預計可用于治療肥胖、超重、轉移性實體瘤以及非小細胞肺癌等疾病。原研機構為來凱醫藥科技（上海）有限公司，而在全球范圍內，其最高研發狀態為臨床1期。同樣，在中國的最高研發狀態也為臨床1期。這些信息表明，LAE-102在未來有望成為一種有潛力的藥物，在多個疾病領域具有應用價值。

針對ACVR2A和/或ACVR2B靶點的藥物，還包括LAE-102、HS-20106、KER-050、ALG-801等，它們正處于不同階段的臨床試驗中，通過不同的機制調節ACVR2A和ACVR2B信號通路。這些藥物研究的開展凸顯了ACVR2A和ACVR2B靶點在治療肌肉萎縮、代謝紊亂等多種疾病方面的廣闊應用前景。同時，也預示著ACVR2A和ACVR2B靶點在未來臨床應用中的巨大潛力。隨著研究的深入，科研人員有望發現更多關于ACVR2A和ACVR2B激活素受體的新特性和應用潛力，進一步鞏固ACVR2A和ACVR2B作為重要治療靶點的地位，為相關疾病的治療開辟新的路徑。

為協助各藥企針對ACVR2A和ACVR2B在增肌、減肥、肺動脈高壓等在臨床中的研究，華美CUSABIO推出高活性的 ACVR2A 和 ACVR2B 蛋白產品，助力您在激活素受體ACVR2A和ACVR2B機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。華美CUSABIO通過提供高質量的蛋白產品，致力于推動相關領域的科學研究和藥物開發，加速創新療法的進展。

華美CUSABIO蛋白ACVR2A

Recombinant Human Activin receptor type-2A (ACVR2A), Partial (Active) (Code: CSB-MP001260HU1)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE

Activity validated by Functional ELISA: Immobilized Human ACVR2A at 2 μg/ml can bind Anti-ACVR2A recombinant antibody (CSB-RA623829MA1HU). The EC₅₀ is 3.848-4.375 ng/mL

華美CUSABIO蛋白ACVR2A

Recombinant Mouse Activin receptor type-2A (Acvr2a), Partial (Active) (Code: CSB-MP001260MO1)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE

Activity validated by Functional ELISA: Immobilized Mouse ACVR2A at 2 μg/ml can bind Anti-ACVR2A recombinant antibody (CSB-RA623829MA1HU). The EC₅₀ is 1.562-1.966 ng/mL.

華美CUSABIO蛋白ACVR2B

Recombinant Human Activin receptor type-2B (ACVR2B), Partial (Active) (Code:CSB-MP623829HU)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE

Activity validated by Functional ELISA: Immobilized Human ACVR2B at 2 μg/ml can bind Anti-ACVR2B recombinant antibody (CSB-RA623829MA1HU). The EC₅₀ is 2.983-3.438 ng/mL.