前沿靶點速遞：每周醫(yī)學研究精選（十七）

日期：2024-10-30 11:42:17

靶點：TDO2
應(yīng)用：非酒精性脂肪肝病
來源：Zhu Y, Shang L, Tang Y, et al. Genome-Wide Profiling of H3K27ac Identifies TDO2 as a Pivotal Therapeutic Target in Metabolic Associated Steatohepatitis Liver Disease. Adv Sci (Weinh). Published online October 4, 2024. doi:10.1002/advs.202404224

(圖源：H3K27ac-TDO2-NF-κB軸在MASLD發(fā)展中發(fā)揮重要作用 [1])

安徽醫(yī)科大學朱勇和朱亞玲研究團隊在《Advanced Science》期刊上發(fā)表的研究揭示了代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝病（MASLD，也稱為非酒精性脂肪肝病NAFLD）的表觀遺傳調(diào)控機制。研究通過多組學聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)H3K27ac（組蛋白H3第27位賴氨酸的乙酰化）在轉(zhuǎn)錄因子YY1的調(diào)控下，能夠激活關(guān)鍵治療靶點TDO2，促進肝臟脂質(zhì)積累和M1型巨噬細胞極化，加劇MASLD進展。研究還創(chuàng)新性地利用牛血清白蛋白納米粒子包裹阿洛普林（NPs-Allo）作為新型藥物遞送系統(tǒng)，有效緩解高脂飲食引起的代謝紊亂，為MASLD臨床治療提供新思路。這一發(fā)現(xiàn)不僅為MASLD的預防和治療提供了新視角，特別是在針對表觀遺傳標記物和關(guān)鍵分子途徑的干預方面，而且通過使用NPs-Allo納米粒子探索了潛在的治療方法，有效提高藥物療效并減少副作用，具有重要的科學和臨床意義。

靶點：FBXO3
應(yīng)用：病毒研究
來源：Li H,Zhang Y,Rao G, et al. Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3 ligase to promote viral replication. Cell. 2024; doi:10.1016/j.cell.2024.09.008

(圖源：doi:10.1016/j.cell.2024.09.008 [2])

《Cell》雜志上發(fā)表的研究中，科學家們發(fā)現(xiàn)了裂谷熱病毒（RVFV）非結(jié)構(gòu)蛋白NSs通過重塑宿主E3泛素連接酶FBXO3來促進病毒復制的新機制。研究顯示，NSs蛋白能與FBXO3結(jié)合，形成NSs-FBXO3 E3連接酶，這一重塑的E3連接酶通過NSs-P62相互作用靶向轉(zhuǎn)錄因子IIH（TFIIH）復合物，導致TFIIH復合物降解，并阻斷抗病毒免疫應(yīng)答。這項發(fā)現(xiàn)強調(diào)了FBXO3在RVFV感染中的關(guān)鍵作用，揭示了病毒如何利用宿主的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來降解關(guān)鍵的細胞蛋白，從而促進病毒的復制和發(fā)病機制。研究還發(fā)現(xiàn)，NSs纖維狀結(jié)構(gòu)的形成對于體內(nèi)病毒復制和病理過程至關(guān)重要，且NSs可以被改造成靶向其他蛋白質(zhì)進行降解的多功能降解劑。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對NSs的特異性抗RVFV藥物提供了新的方向，尤其是針對FBXO3的作用機制，為未來治療裂谷熱提供了新的策略。

靶點：SFTPC
應(yīng)用：間質(zhì)性肺病（ILD）研究
來源：Tang X, Wei W, Sun Y, et al. EMC3 regulates trafficking and pulmonary toxicity of the SFTPCI73T mutation associated with interstitial lung disease. J Clin Invest. Published online October 15, 2024. doi:10.1172/JCI173861

(圖源：RNA干擾介導的VCP基因沉默改變MLE-15和HEK293T細胞中proSP-C(I73T)的定位 [3])

粵港澳大灣區(qū)精準醫(yī)學研究院（廣州）/復旦大學的唐曉芳團隊與Jeffrey A. Whitsett團隊合作，在《Journal of Clinical Investigation》上發(fā)表研究，揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白復合體關(guān)鍵亞基EMC3在調(diào)控肺表面活性蛋白C（SP-C）突變體SP-C(I73T)的轉(zhuǎn)運中的作用，并可作為間質(zhì)性肺病（ILD）的潛在治療靶點。研究通過建立SftpcI73T敲入小鼠模型，發(fā)現(xiàn)SP-C(I73T)突變蛋白在AT2細胞內(nèi)異常積累，導致細胞功能障礙。特異性敲除EMC3能改善肺部結(jié)構(gòu)與功能，減少突變蛋白在細胞膜上的積累。研究人員還鑒定出EMC3的主要互作蛋白VCP，發(fā)現(xiàn)抑制EMC3表達或使用VCP抑制劑CB5083處理能改善突變蛋白的異常轉(zhuǎn)運和線粒體功能障礙。這項研究為理解SFTPCI73T突變導致ILD的機制提供了新見解，并為預防和治療相關(guān)疾病提供了新的靶點

靶點：Gαi2
應(yīng)用：免疫調(diào)控研究
來源：Ham H,Jing H,Lamborn IT, et al. Germline mutations in a G protein identify signaling cross-talk in T cells. Science. 2024;385 (6715):eadd8947. doi:10.1126/science.add8947

（圖源：激活的Gαi2繞過cAMP調(diào)節(jié)人類免疫反應(yīng) [4]）

美國國立衛(wèi)生研究院的Helen C. Su團隊在《Science》雜志上發(fā)表的研究揭示了G蛋白突變通過非經(jīng)典途徑導致T細胞過度活化的新機制。研究團隊通過全外顯子組和全基因組測序識別出20名攜帶罕見或未報告的GNAI2基因突變的患者，這些突變導致Gαi2蛋白持續(xù)活躍，增強了對cAMP的抑制作用，影響免疫細胞的遷移能力。研究發(fā)現(xiàn)，突變的Gαi2蛋白通過RAS蛋白家族中的RASA2蛋白調(diào)節(jié)T細胞的活化和增殖，導致患者T細胞表現(xiàn)出異常的增殖反應(yīng)，這一現(xiàn)象是通過RAS-MAPK和PI3K-AKT信號通路的增強導致的，而非通過經(jīng)典的cAMP途徑。此外，GNAI2突變的影響不僅限于免疫系統(tǒng)，還涉及多個器官的發(fā)育缺陷。該研究定義了一種全新的免疫調(diào)控機制，解釋了Gαi2突變?nèi)绾瓮ㄟ^RAS信號通路引發(fā)T細胞過度活化，并為未來開發(fā)免疫相關(guān)疾病的治療策略提供了新思路。

靶點：ADCY7
應(yīng)用：肝癌（HCC）研究
來源：Chen J,Jiang Y,Hou M, et al. Nuclear translocation of plasma membrane protein ADCY7 potentiates T cell-mediated antitumour immunity in HCC. Gut. 2024;:. doi:10.1136/gutjnl-2024-332902

（圖源：doi:10.1136/gutjnl-2024-332902 [5]）

海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院王紅陽院士和付靜教授領(lǐng)導的團隊在《Gut》雜志上發(fā)表的研究中發(fā)現(xiàn)了質(zhì)膜蛋白ADCY7在肝癌（HCC）治療中的新機制。通過全基因組CRISPR篩選，研究者們揭示了ADCY7的核易位能夠顯著增強HCC中T細胞介導的抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在免疫功能正常的小鼠模型中，ADCY7的過表達能夠顯著抑制腫瘤生長，并且增加腫瘤中CD3+T細胞、CD8+T細胞以及IFN-γ+ CD8+T細胞的浸潤。進一步的分子機制探究顯示，ADCY7通過小窩蛋白介導的內(nèi)吞作用進入細胞漿，并在LRRC59和KPNB1的協(xié)助下轉(zhuǎn)移到細胞核，作為CEBPA的共轉(zhuǎn)錄因子，促進CCL5的轉(zhuǎn)錄，從而增加CD8+T細胞的浸潤并抑制HCC的進展。此外，ADCY7還能被包裝進外泌體中，進一步促進CCL5的表達，吸引更多的CD8+T細胞。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了ADCY7在HCC中調(diào)節(jié)T細胞免疫的機制，也為ADCY7作為增強免疫治療的潛在靶點提供了科學依據(jù)，有望改善HCC患者的免疫治療效果。

靶點：FABP5
應(yīng)用：肝細胞癌研究
來源：Yang X,Deng B,Zhao W, et al. FABP5 + lipid-loaded macrophages process tumor-derived unsaturated fatty acid signal to suppress T-cell antitumor immunity. J Hepatol. 2024; doi:10.1016/j.jhep.2024.09.029

（圖源：巨噬細胞中耗盡Fabp5抑制肝細胞癌進展并增強抗腫瘤免疫 [6]）

復旦大學上海醫(yī)學院、上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、復旦大學附屬中山醫(yī)院的林玉麗、楊旭光、黃曉武、徐延勇研究團隊在《Journal of Hepatology》上發(fā)表的研究揭示了FABP5+脂質(zhì)負載巨噬細胞在肝細胞癌（HCC）中的作用。研究團隊通過單細胞RNA轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了一種具有顯著免疫抑制功能的FABP5+脂質(zhì)負載巨噬細胞亞群。這些巨噬細胞能夠處理腫瘤來源的不飽和脂肪酸信號，表達多種免疫抑制分子，如GAL1、GAL3、GAL9、PD-L1及PD-L2，從而抑制T細胞的活化，削弱免疫治療的療效。這一過程依賴于FABP5與過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的相互作用。研究還發(fā)現(xiàn)，通過靶向FABP5或干擾其功能可以削弱FABP5+巨噬細胞的免疫抑制表型，增強抗腫瘤T細胞的免疫反應(yīng)，并延緩HCC的進展。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了HCC腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的新機制，也為開發(fā)針對FABP5+巨噬細胞的靶向免疫療法提供了理論基礎(chǔ)，為肝癌的免疫治療策略提供了新的方向。

靶點：Integrin-α5
應(yīng)用：胰腺炎研究
來源：Gao RR, Ma LY, Chen JW, et al. ATN-161 alleviates caerulein-induced pancreatitis. J Genet Genomics. Published online October 11, 2024. doi:10.1016/j.jgg.2024.10.002

（圖源：Integrin-α5拮抗劑ATN-161減輕急性胰腺炎的病理狀況 [7]）

中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳奇研究員團隊在《Journal of Genetics and Genomics》上發(fā)表的研究論文揭示了ATN-161通過靶向胰腺導管和血管細胞間的相互作用，有效緩解胰腺炎病理進程的新機制。研究通過雨蛙素誘導的胰腺炎動物模型和單細胞轉(zhuǎn)錄組測序分析，發(fā)現(xiàn)胰腺中導管上皮細胞與血管內(nèi)皮細胞間存在緊密的并行關(guān)系，胰腺炎進程中伴隨異常的血管增生。研究指出，胰腺炎誘發(fā)CK19陽性細胞過量分泌Spp-1，通過內(nèi)皮細胞上的受體Integrin-α5介導病理性血管新生。Integrin-α5的抑制劑ATN-161能顯著抑制胰腺炎中的腺泡-導管化生及病理性血管新生，并促進導管上皮細胞與血管內(nèi)皮細胞間的正常互作。鑒于ATN-161在一期臨床實驗中顯示出良好的安全性，這一發(fā)現(xiàn)為胰腺炎治療提供了新的靶點和治療思路，具有重要的臨床應(yīng)用潛力。

靶點：PAD4
應(yīng)用：1型糖尿病（T1D）研究
來源：Shen Y, Shi R, Lu S, et al. Role of Peptidyl Arginine Deiminase 4-Dependent Macrophage Extracellular Trap Formation in Type 1 Diabetes Pathogenesis. Diabetes. 2024;73(11):1862-1874. doi:10.2337/db23-1000

（圖源：PAD4介導的METs形成與T1D疾病進程之間的相關(guān)聯(lián) [8]）

中國藥科大學吳潔和樊竑冶團隊在《Diabetes》上發(fā)表的研究揭示了巨噬細胞胞外誘捕網(wǎng)（METs）在1型糖尿病（T1D）發(fā)病中的關(guān)鍵作用，特別是通過腸-胰軸的炎癥連接。研究指出，肽基精氨酸脫亞胺酶4（PAD4）是介導METs形成的關(guān)鍵酶，其活性敲除能減輕NOD小鼠的腸道炎癥，緩解T1D進程。PAD4敲除導致小鼠結(jié)腸中多個炎癥相關(guān)基因表達顯著下調(diào)，而胰腺中與蛋白折疊和β細胞再生相關(guān)基因顯著上調(diào)。此外，PAD4敲除降低了腸道中M1型巨噬細胞比例和METs水平，減少了腸系膜淋巴結(jié)和胰腺淋巴結(jié)中促炎性T細胞的比例。體外實驗驗證了PAD4在巨噬細胞向M1型極化和METs形成中的作用，而高糖環(huán)境會促進METs的形成。METs的過繼轉(zhuǎn)移實驗顯示，METs能增加小鼠促炎性T細胞比例，并促進T細胞的炎性分化和遷移。研究結(jié)果揭示了METs在加重腸道炎癥和通過腸-胰軸加速T1D疾病進程中的關(guān)鍵作用，為基于METs形成的T1D新型治療策略提供了實驗依據(jù)。

靶點：USP13
應(yīng)用：肺腺癌研究
來源：Chen L, Ning J, Linghu L, et al. USP13 facilitates a ferroptosis-to-autophagy switch by activation of the NFE2L2/NRF2-SQSTM1/p62-KEAP1 axis dependent on the KRAS signaling pathway. Autophagy. Published online October 3, 2024. doi:10.1080/15548627.2024.2410619

（圖源：doi:10.1080/15548627.2024.2410619 [9]）

中南大學基礎(chǔ)醫(yī)學院的陶永光研究員與張彬副教授在自噬期刊《Autophagy》上發(fā)表了研究論文，探討了肺腺癌細胞中鐵死亡與自噬之間的轉(zhuǎn)換機制。研究表明，去泛素化酶USP13通過激活NFE2L2/NRF2-SQSTM1/p62-KEAP1軸，依賴KRAS信號通路的激活，促進了鐵死亡向自噬的轉(zhuǎn)變。具體而言，USP13增加了NFE2L2的蛋白穩(wěn)定性，進而增強了SQSTM1-LC3II通路介導的自噬，同時降低了SLC7A11的表達以抑制鐵死亡。這一發(fā)現(xiàn)揭示了KRAS突變型肺腺癌細胞在應(yīng)對細胞應(yīng)激時的復雜調(diào)控機制，強調(diào)了USP13在這一過程中扮演的重要角色。研究團隊認為，靶向USP13以促進自噬向鐵死亡的轉(zhuǎn)換，可能為治療KRAS突變型肺腺癌提供新的策略。該研究不僅為理解細胞死亡機制提供了新的視角，也為癌癥治療的潛在靶點開辟了新的方向。

參考文獻
1. Zhu Y, Shang L, Tang Y, et al. Genome-Wide Profiling of H3K27ac Identifies TDO2 as a Pivotal Therapeutic Target in Metabolic Associated Steatohepatitis Liver Disease. Adv Sci (Weinh). Published online October 4, 2024. doi:10.1002/advs.202404224
2. Li H, Zhang Y, Rao G, et al. Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3 ligase to promote viral replication. Cell. 2024; doi:10.1016/j.cell.2024.09.008.
3. Tang X, Wei W, Sun Y, et al. EMC3 regulates trafficking and pulmonary toxicity of the SFTPCI73T mutation associated with interstitial lung disease. J Clin Invest. Published online October 15, 2024. doi:10.1172/JCI173861.
4. Ham H, Jing H, Lamborn IT, et al. Germline mutations in a G protein identify signaling cross-talk in T cells. Science. 2024;385 (6715):eadd8947. doi:10.1126/science.add8947.
5. Chen J, Jiang Y, Hou M, et al. Nuclear translocation of plasma membrane protein ADCY7 potentiates T cell-mediated antitumour immunity in HCC. Gut. 2024;:. doi:10.1136/gutjnl-2024-332902.
6. Yang X, Deng B, Zhao W, et al. FABP5 + lipid-loaded macrophages process tumor-derived unsaturated fatty acid signal to suppress T-cell antitumor immunity. J Hepatol. 2024; doi:10.1016/j.jhep.2024.09.029.
7. Gao RR, Ma LY, Chen JW, et al. ATN-161 alleviates caerulein-induced pancreatitis. J Genet Genomics. Published online October 11, 2024. doi:10.1016/j.jgg.2024.10.002.
8. Shen Y, Shi R, Lu S, et al. Role of Peptidyl Arginine Deiminase 4-Dependent Macrophage Extracellular Trap Formation in Type 1 Diabetes Pathogenesis. Diabetes. 2024;73(11):1862-1874. doi:10.2337/db23-1000.
9. Chen L, Ning J, Linghu L, et al. USP13 facilitates a ferroptosis-to-autophagy switch by activation of the NFE2L2/NRF2-SQSTM1/p62-KEAP1 axis dependent on the KRAS signaling pathway. Autophagy. Published online October 3, 2024. doi:10.1080/15548627.2024.2410619.