CT83/KK-LC-1蛋白:癌睪抗原CTAs家族潛力新秀,乳腺癌、肺癌、胃癌等腫瘤臨床研究進行中!
日期:2024-04-30 11:31:35
癌睪抗原(Cancer Testis Antigens,CTAs)是一類主要在睪丸組織中表達的蛋白質,而在其它正常組織中通常不表達。越來越多的研究表明,CTAs在多種類型的腫瘤中呈異常高表達,且許多CTAs是致瘤性的。癌睪抗原-83(CT83),也稱為KK-LC-1,屬于CTAs家族中的一員。CT83最初在2006年的肺癌研究中被鑒定為一種腫瘤特異性抗原,隨后的研究也發現它在胃癌、乳腺癌和肝癌等多種腫瘤中呈現差異性表達。來自Pubmed數據顯示,CT83相關的報道鮮少,其在腫瘤中的作用和機制尚不明確。此外,市場上針對CT83的商業化單克隆抗體也是極其稀缺。盡管如此,已有關于CT83的研究進入臨床階段,因此,CT83作為一個新興的腫瘤研究靶點,正逐漸受到藥物研發機構的關注!
1. 什么是CT83?
1.1 CT83的結構
CT83,又稱CXorf61或KK-LC-1,屬于腫瘤/睪丸抗原CTAs(cancer/testis antigens)成員之一。CT83最初是從肺癌患者異體肺癌細胞系與HLA-B*1507限制性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)建立的cDNA文庫中篩選并克隆而得,因此也常見為Kita-Kyushu肺癌抗原-1(KK-LC-1)。CT83編碼基因位于Xq22染色體上,編碼的蛋白質含有113個氨基酸。早在1991年,van der Bruggen等通過T細胞表位克隆技術發現了第一個腫瘤/睪丸抗原--MAGE-1/MAGE-A1。隨后,MAGE-A家族基因陸續被鑒定。后來,通過SEREX技術,研究人員發現了其他抗原,如NY-ESO-1/CTAG1A,NY-SAR-35/FMR1NB,CT7,SSX2,SCP1,OY-TES-1,PASD1,SLCO6A1和KK-LC-1等抗原。目前已鑒定的CTAs抗原超過200種,但它們的免疫原性仍有待進一步研究 [1-3]。
1.2 CT83表達和功能
癌睪抗原CTAs是一種在男性睪丸組織中表達,其它正常組織中不表達,而在腫瘤組織中高表達的蛋白。癌睪抗原的異常高表達與腫瘤的發生與轉移緊密相關。多種癌睪抗原在肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、白血病和宮頸癌等惡性腫瘤中異常高表達,包括CT10、CT45和CT83等。雖然CT83的結構和功能尚未完全闡明,CT83作為癌睪抗原家族的一員,已有報道,CT83在多種惡性腫瘤中異常高表達(圖1)[3]。此外,有研究揭示,CT83高表達可以在體內外顯著增加肝癌細胞的遷移、侵襲、增殖和EMT的能力。因此,CT83被認為是一個潛在的腫瘤免疫治療靶標 [4-6]。

圖1. 癌睪抗原CTAs和腫瘤密切相關 [3]
2. CT83相關的信號通路研究
CT83作為一種致瘤基因,在多種腫瘤中高表達,其背后涉及啟動子去甲基化及致癌轉錄因子STAT3介導的轉錄激活過程。然而,是何種因素激活STAT3從而與CT83基因啟動子結合進而促進CT83高表達有待更深入研究。無論如何,CT83的這種過度表達對癌細胞的遷移與侵襲特性產生顯著影響,表現為增強此類惡性行為,而基因敲除實驗則證實其對這些過程的必要調控作用。目前,已有相關研究進一步闡述CT83在腫瘤中的可能性信號調控機制 [7-9]。
一項研究發現,CT83高表達后可以提高宮頸癌細胞中磷酸化ERK、HIF-la、HIF-2a和VE-Cadherin等四種致瘤蛋白水平,CT83敲除可以抑制相關蛋白的表達(圖2) [6, 10-11, 20]。總所周知,ERK信號通路在細胞的增殖、分化和癌變中起著重要作用,且與腫瘤的發生轉移緊密相關;HIF-1a和HIF-2a作為轉錄因子,可以激活一系列與腫瘤細胞遷移、粘附和血管形成有關基因的表達;VE-Cadherin作為血管內皮細胞鈣黏附蛋白,在腫瘤細胞黏附連接,血管形成中發揮重要作用 [11]。此外,關于CT83在其它腫瘤中的研究提示,CT83通過調控癌基因(如HSPB8和CDH5)與抑癌基因(如BATF、CDHR5和PRAPI)的表達平衡,促進腫瘤的惡性轉化 [18-20]。因此,CT83在腫瘤中的信號調節,其涉及多個關鍵環節,它可能通過影響癌基因與抑癌基因的表達平衡以及參與重要的信號通路調控,促進了腫瘤的惡性轉化。

圖2. CT83相關的信號通路研究 [20]
3. CT83和腫瘤相關的研究
CT83作為一種腫瘤特異性抗原,雖然現階段國內外的相關報道較少,但現有文獻表明,CT83可能成為未來腫瘤研究的重要靶標。研究表明,CT83在多種腫瘤中異常表達,包括肺癌、胃癌、乳腺癌和肝癌等,且與腫瘤的發生和發展密切相關。這一發現引起了學者們對CT83在腫瘤中作用和機制的興趣。因此,CT83正逐漸嶄露頭角,吸引著越來越多的研究者的關注。
3.1 CT83和乳腺癌研究
相關生信分析表明,生物信息學分析顯示,CT83激活與三陰性乳腺癌(TNBC)患者低生存率密切相關。CT83異常激活導致16個關鍵細胞周期調控基因失調,如CCNB2、CDC20、CDC25A/B、CDK1、CHEK1、ESPL1、MAD2L1、MCM2、MCM3、MCM5、MCM6、MYC、ORC6、PLK1和PTTG1,形成驅動TNBC發生的細胞周期信號網絡。CDKs(如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)、CDC25磷酸酶及MYC致癌轉錄因子在腫瘤中常異常表達或活性增強,均參與細胞周期調控 [21]。此外,有研究報道,KK-LC-1通過MAL2/MUC1-C/PI3K/AKT/mTOR途徑調節三陰性乳腺癌細胞的生物學行為(圖3) [22]。因此,CT83可能通過協同激活一系列致瘤性細胞周期調控基因,促進三陰性乳腺癌TNBC的發生發展。

圖3. CT83/KK-LC-1通過MAL2/MUC1-C/PI3K/AKT/mTOR途徑調節TNBC [22]
3.2 CT83和肺癌研究
研究發現,CT83/KK-LC-1特異性的TCRαβ‐CD8 γδT細胞對KK-LC-1陽性的肺癌細胞F1121L顯示出了細胞毒效應,且通過IFN-γ分泌增強抗癌效果。此外,有研究通過對CT83的轉錄本的表達進行生信分析后發現,6個與CT83相關的下游基因(CPS1、RHOV、TNNT1、FAM83A、JGF2BP1和GRIN2A)與肺癌患者不良預后相關,且6種免疫檢查點分子(CTLA4、PD1、IDO1、TDO2、LAG3和TIGIT)與肺腺癌高風險評分相關,免疫抑制性微環境對預后的影響。抑制肺癌細胞CT83的表達或活性,理論上有望改善免疫微環境,增強免疫系統對肺癌的清除能力,提高患者預后。然而,CT83在肺癌中的確切作用機制尚有待深入探究 [23]。
3.3 CT83和胃癌研究
研究發現,幽門螺旋桿菌陽性胃癌患者中CT83常高表達,表明二者關聯密切。進一步研究顯示,CT83高表達胃癌患者體內幽門螺旋桿菌IgG滴度顯著高于無CT83表達者,提示CT83可能是治療干預的關鍵靶點。通過基因表達譜分析,發現胃癌早期關鍵mRNAs與蛋白質參與分泌調節、營養物質消化吸收、膽固醇代謝、血小板激活及p53信號傳導等生物過程。生存分析中,構建的以ADGRG7、CT83和MMP12為基礎的胃癌預后模型預測性能良好,為臨床決策提供客觀依據。因此,CT83在揭示胃癌與幽門螺旋桿菌相互作用機制、指導針對性治療及預后評估方面具有重要意義 [24]。
3.4 CT83和肝癌研究
CT83在肝癌組織中呈現出顯著的過度表達現象,其通過直接干預Presenilin-1/Notch1/Hes1信號傳導軸,對肝癌細胞的增殖、遷移、侵襲以及上皮間質轉化(EMT)進程產生深遠影響。Notch信號通路,作為組織與器官正常發育的關鍵調控因子,在肝癌的發生與演化過程中起著核心作用。在哺乳動物體內,Notch家族包含四種不同的受體蛋白,其中Notch1在肝細胞中占據主導地位,其高表達與肝癌惡化、轉移及不良預后相關。另一方面,CpG島低甲基化可激活癌睪抗原基因,且與CT83高表達有關。總結而言,CT83在肝癌的進展與轉移環節中發揮著不可或缺的作用,因而具備作為肝癌診斷與預后評估的重要生物標志物的潛力 [25]。
3.5 CT83和其它癌癥研究
此外,CT83蛋白在黑色素瘤、結腸癌、宮頸癌、食管癌及胰腺癌等多種惡性腫瘤中呈現出顯著的過表達現象,引起了醫學研究領域的高度重視 [26-29]。大量研究證據表明,CT83的異常高表達并非偶然,而是與特定的分子機制緊密關聯。具體來說,CT83基因啟動子區域的DNA甲基化狀態發生顯著變化,尤其是去甲基化過程的增強,與CT83的過度表達直接相關。同時,這一過程往往伴隨著致癌轉錄因子STAT3的激活,兩者協同作用,促進癌細胞遷移與侵襲。此現象暗示CT83的高表達可能由啟動子去甲基化的共性表觀遺傳調控所致。CT83有潛力作為癌癥診斷標志物、預后指標及免疫治療靶點,但這些理論有待進一步研究驗證。
4. CT83的臨床研究前景
目前針對CT83/KKLC1靶點的抗癌藥物已有3款進入臨床試驗,涵蓋乳腺癌、肺癌、胃癌等多種適應癥,其作用機制涉及免疫細胞毒性和T淋巴細胞激活。多家研究機構如National Cancer Institute、T-Cure Bioscience, Inc.以及上海精繕生物科技有限責任公司等參與其中。尤其值得關注的是,瑞士CDR-Life Inc.在2024年AACR年會上公布的針對KK-LC-1/HLA-A01的TCE抗體預臨床數據,展現出顯著的抗腫瘤特性和活性。盡管面臨健康組織中非目標肽的挑戰,該TCE抗體對KK-LC-1/HLA-A01陽性癌細胞表現出強大殺傷力,且對健康細胞無細胞毒性,體外研究顯示其對目標肽具有高度特異性結合與激活能力 [30]。這些成果不僅增強了對KK-LC-1/CT83靶向療法的信心,也拓寬了針對不同HLA等位基因患者的治療選擇,預示著CT83靶點將在未來臨床研究中開啟更廣泛、更具潛力的抗癌治療研究路徑。
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