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DNA損傷與修復

日期:2024-01-24 13:10:15

DNA是遺傳信息的寶庫,是生物體生存和繁殖的必要條件,因此保持 DNA分子的完整性對細胞至關重要。然而,DNA在不斷復制并傳遞給子細胞的過程中難免會受到損傷。那么,細胞如何處理受損的 DNA呢?到底什么是 DNA損傷?DNA損傷的原因是什么?DNA損傷與哪些疾病相關?

本文將介紹DNA損傷及其原因,與突變的區別,以及DNA損傷的類型、DNA損傷反應途徑和相關疾病。


1. 什么是DNA損傷?

DNA損傷是指任何偏離其原始雙螺旋結構的改變。所有細胞生物都會發生DNA損傷。


2. 什么導致DNA損傷?

DNA損傷的來源很多,主要可分為兩類:內源性因素和外源性因素。細胞內源性DNA損傷包括復制錯誤和內源性化學反應引起的自發性基因毒性損傷。外源又可分為物理因素和化學因素。


3. DNA損傷的類型

每個細胞在其生命周期中都必須不斷對抗內源性和外源性DNA損傷 [1]

3.1 內源性DNA損傷

據估計,每個細胞每天要經歷近10萬次自發的DNA損傷 [2]

3.1.1 DNA復制錯誤

以DNA為模板進行堿基配對的DNA復制是一項嚴格而精確的工作,但并非完全沒有錯誤。堿基配對錯誤的頻率約為10-1-10-2。在DNA復制酶的作用下,堿基配對錯誤的頻率降低到約10-5-10-6。如果復制過程中出現錯誤的核苷酸,DNA聚合酶也會暫停催化。雖然復制過程中堿基錯配的概率很低,但仍有一些錯配堿基逃過了校對甚至是MMR機制的檢測。當模板受損時,反式損傷合成(TLS)聚合酶的保真度很低,是自發突變的重要來源。此外,拓撲異構酶、尿嘧啶摻入等也會造成錯誤。

雖然大多數DNA復制的保真度相當高,但有時也會出現錯誤。核苷酸堿基的插入和缺失都有可能發生。此外,DNA復制過程中的自發錯誤可能會導致在新生合成的DNA分子中加入錯誤的核苷酸,造成堿基對不匹配 [3]

3.1.2 水解DNA損傷

DNA的水解損傷包括單個堿基的脫氨和缺失。各種代謝產物的生化反應和過量的活性氧(ROS)都可能導致水解損傷。

● 堿基脫氨

含氨基的含氮堿基會自發脫氨基,形成C-U、A-I(次黃嘌呤和G-X(黃嘌呤)。有趣的是,單鏈中堿基脫氨基的頻率遠高于雙鏈,因此復制、轉錄和重組過程中的瞬時單鏈狀態會加劇這種損傷,并在修復突變效應之前發生。在所有堿基中,5-甲基胞嘧啶發生脫氨的頻率最高,生成的G:T堿基對會通過較慢的錯配修復(MMR)得到糾正。分散的CpG序列很容易受到胞嘧啶-5-甲基轉移酶的影響。脊椎動物約有70%-80%的CpG胞嘧啶被甲基化。由其脫氨引起的GC→AT堿基轉換占人類遺傳病點突變的三分之一。

● 堿基缺失

DNA堿基缺失又稱AP(嘌呤/近嘧啶)位點,其突變性特別強,如果不及時修復,會抑制轉錄。堿基也會丟失。大腸桿菌每代大約丟失一個嘌呤,而哺乳動物細胞每天大約丟失 10,000 個嘌呤。相對而言,嘧啶的 N-糖苷鍵相對穩定,丟失的概率僅為嘌呤的1/20。消旋位點不穩定,容易發生β-消除反應,導致單鏈斷裂(SSB)。

● 堿基同分異構

DNA中四種堿基的同分異構體均可自發發生變化(例如,烯醇堿基和酮堿基之間的相互轉化)。這種變化會改變堿基配對之間的氫鍵。腺嘌呤可以與胞嘧啶配對,胸腺嘧啶可以與鳥嘌呤配對,等等。如果這些配對在DNA復制過程中發生,就會造成子代DNA序列與親代DNA序列不同的錯誤損傷。堿基具有酮和烯醇結構的自發同素異形作用,會造成堿基錯配。例如,當腺嘌呤形成A=NH結構時,可形成A=C配對;當鳥嘌呤形成G-OH結構時,可形成GT三鍵配對。

3.1.3 細胞代謝的內源性副產物

活性氧(ROS)也會造成DNA損傷。活性氧自由基可攻擊堿基上的雙鍵,引起開環反應等,還可破壞核糖磷酸骨架,造成單鏈斷裂。這與電離輻射類似。據估計,活性氧在哺乳動物細胞中每小時可造成2300次單鏈斷裂。產生ROS的DNA損傷是最常見的損傷。

3.2 外源性DNA損傷

環境DNA損傷可由物理或化學來源產生。

3.2.1 物理因素

常見的物理因素主要包括電離輻射(IR)和太陽紫外線(UV)。

射線、接觸放射性物質和使用放射療法進行的醫療。它可以誘導堿基修飾、鏈間交聯和DNA鏈斷裂,尤其是雙鏈斷裂(DSB)。此外,紅外線還會誘導形成ROS,從而進一步損傷 DNA。

來自太陽的紫外線會與DNA發生反應,主要導致兩個相鄰的嘧啶形成二聚體,阻礙DNA復制和轉錄。

紅外線包括X射線、伽馬射線、α和β粒子以及中子。日常生活中的紅外線通常來自宇宙輻射和使用X射線或放射治療的醫療手段。它通過產生DNA斷裂,尤其是雙鏈斷裂(DSB),直接影響DNA結構。紅外線還會導致活性氧(ROS)的形成,從而產生嘌呤/近嘧啶(abasic)位點、單鏈斷裂(SSB)、糖分子修飾和脫氨基加成堿基 [4] [5]

3.2.2 化學因素

導致DNA損傷的化學事件包括水解、接觸活性氧物質(ROS)和其他活性代謝物。

作為相對常見的代謝副產物,ROS可導致單鏈和雙鏈斷裂、加成和交聯。

導致DNA損傷的化學因素有很多。烷化劑具有活性烷基,可轉移到堿基或磷酸上,如硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯(MMS)、芥子氣等。鳥嘌呤的O6和N7最容易被烷基化,導致錯配(GT)或脫落。磷酸三酯不穩定,容易斷裂。雙官能烷基化劑可導致交聯,被稱為交聯劑。某些烷化劑如環磷酰胺(cyclophosphamide)可用于化療。堿基或核苷類似物,如5-氟尿嘧啶(FU)、5-溴尿嘧啶(BrdU)、6-巰基嘌呤等,可競爭性抑制核苷酸合成或結合核酸造成錯配。亞硝酸鹽可導致堿基脫氨,亞硝胺被氧化后產生烷化劑和自由基。還有一類化學物質叫代謝活化化合物,在肝臟混合功能氧化酶(細胞色素P450)的催化下,形成活性烷化劑或環氧化物等,與核酸相互作用,引起突變。如芳香胺、多環芳烴等。苯并芘是致癌性最強的多環芳烴之一。煙草煙霧中含有大量的芳香胺和多環芳烴。黃曲霉毒素也是一種代謝活化致癌物,其中黃曲霉毒素B1的作用最強。黃曲霉毒素B1被動擴散到細胞內后,經P-450復合物代謝為活性形式的黃曲霉毒素B1-8,9-環氧化物,然后加入鳥嘌呤N7,使糖苷鍵減弱,導致脫嘌呤。


4. DNA損傷與DNA變異

雖然DNA損傷和DNA突變都是DNA錯誤的一種,但它們之間有很大的不同。DNA損傷是DNA的物理異常,如單鏈和雙鏈斷裂,而突變則是DNA堿基序列的改變。DNA損傷可以被酶識別,因此,如果有多余的信息可供復制,就可以正確修復。雖然大多數DNA損傷可以進行DNA修復,但未修復的DNA損傷會在復制細胞中積累,從而導致突變。與DNA損傷不同,DNA突變一旦在兩條DNA鏈上都出現堿基變化,酶就無法識別和修復,從而導致蛋白質功能和調節發生改變。

DNA損傷和DNA變異的主要區別在于,DNA損傷是DNA結構的改變,而DNA變異是DNA核苷酸序列的改變。此外,DNA損傷會阻止DNA復制,而突變則會改變DNA編碼的遺傳信息。DNA損傷和突變是DNA中發生的一組錯誤。此外,環境因素以及新陳代謝釋放的化合物都會造成DNA損傷,而突變主要是由于DNA復制和重組過程中的錯誤造成的。


5. DNA損傷應答信號通路

所有活細胞都不可避免地會發生不同類型和程度的DNA損傷。為了在這些不利條件下存活下來,并將完整的遺傳信息忠實地傳遞給下一代,細胞進化出了一種高度有序和協調的機制,即DNA損傷應答(DDR),以減輕這些基因毒性應激。

DDR是維持基因組完整性和穩定性的關鍵因素。DDR傳感蛋白可識別受損DNA并啟動一連串信號轉導因子(如 ATM、ATR 或 Rad17-RFC 復合物),從而激活DDR介導因子(如絲氨酸/蘇氨酸激酶 Chk1、Chk2、Cdc25 磷酸酶)。活化的 DDR介質可激活特定的蛋白質機制,觸發適當的細胞反應,可能是DNA修復、細胞周期檢查點激活、誘導細胞凋亡或衰老或病變耐受 [6-9]。這種不同的反應取決于細胞類型、損傷程度和其他因素。

DNA損傷應答信號通路

圖1. DNA損傷應答信號通路

圖片來源:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S156878641830096X

5.1 DNA修復機制

DNA損傷修復系統的激活是DNA損傷應答的主要終點。真核細胞表現出多種DNA修復機制來處理潛在的DNA損傷 [10]。這些修復途徑的保真度和誘變后果各不相同 [10]。這些機制可感知和識別所有類型的DNA損傷,暫停基因組復制,發出修復信號,并糾正或容忍DNA病變 [11]。不同修復機制之間幾乎沒有冗余。

DNA修復機制包括直接修復、堿基切除修復、核苷酸切除修復、雙鏈斷裂修復和交聯修復。

5.1.1 切除修復機制

切除修復機制的目標是去除大塊DNA加合物和紫外線誘導的光產物、堿基對改變和嘌呤丟失、DNA錯配以及單鏈和雙鏈DNA斷裂。

● 核苷酸切除修復(NER)

核苷酸切除修復(NER)是用途最廣的DNA修復途徑,可修復多種物理和化學因素導致的DNA損傷,如紫外線輻射介導的和致癌的DNA化學加合物。NER可以切除DNA損傷的大片段。它可以修復DNA損傷的各種形式,包括6-4光產物、環丁烷嘧啶二聚體和大塊加合物。

● 堿基切除修復(BER)

堿基切除修復(BER)是一種特別有助于清除小堿基修飾的機制。它可以修復氧化、脫氨基、烷基化和消旋單堿基損傷,這些損傷一般不會導致DNA螺旋發生明顯扭曲。在BER途徑中,DNA糖基化酶檢測并消除受損堿基,形成位點,然后由AP內切酶切割,留下一個堿基間隙。DNA聚合酶和DNA連接酶進一步固定該間隙。

5.1.2 錯配修復(MMR)

MMR途徑可糾正堿基誤配,包括堿基錯配、插入和缺失。該修復系統有助于識別DNA螺旋扭曲、區分兩條鏈并消除復制錯誤。通過糾正躲過復制聚合酶校對的不常見錯誤,它可將復制保真度提高100倍以上 [12-14]

5.1.3 DNA雙鏈斷裂修復(DSBR)途徑

DNA DSB是最具細胞毒性的DNA損傷。DNA DSB修復途徑包括同源重組(HR)、DNA末端連接和非同源末端連接(NHEJ)。

● 同源重組(HR)

同源重組是一種精確的修復途徑,需要同源DNA序列作為修復模板 [15],僅限于細胞周期的S/G2期 [16]。HR是一個緩慢、復雜和高度精確的修復過程,涉及大量酶和蛋白質。這一途徑既能修復單端和雙端斷裂,也能修復蛋白質阻斷的末端。

● 非同源末端連接(NHEJ)

NHEJ 是一種易出錯的修復途徑,在大多數哺乳動物細胞中主要用于重新連接DSB。NHEJ的發生偏好于G0、G1和早期S期 [17-19]。它是哺乳動物細胞在DNA復制前抵御DSB的第一道防線。與HR相比,NHEJ進展迅速,而且與模板和細胞周期無關。它通常具有突變性,只能修復雙端斷裂,不能修復蛋白質阻斷末端。NHEJ涉及斷裂DNA末端的連接,不需要序列同源性。

替代性末端連接(a-EJ)途徑可修復DNA雙鏈斷裂(DSB),它是通過末端切除產生3'單鏈來啟動的。

5.2 細胞周期停滯和細胞凋亡

如果受損DNA得到及時完全修復,對細胞的影響幾乎微乎其微。未修復的DNA可能編碼細胞周期所需的蛋白質,從而導致細胞周期停滯。細胞周期對細胞的生長、增殖和繁殖至關重要。它最終會影響細胞的生長和存活。如果損傷過度,細胞不再消耗能量來有效修復損傷,很可能會發生凋亡或衰老。


6. DNA損傷與疾病

要在細胞中表達功能性信使核糖核酸并最終生成蛋白質,DNA 序列的準確讀取是不可或缺的。此外,細胞分裂過程中忠實的DNA復制對于子細胞從母細胞繼承完整的遺傳物質至關重要。因此,由內在和內部因素引起的細胞DNA的各種改變會產生深遠的生物學后果。雖然大多數DNA損傷可以修復,但修復系統的效率并非百分之百。未修復的DNA損傷會改變基因表達、抑制細胞分裂或導致細胞死亡 [20-22]。DNA 損傷在誘變和致癌過程中也扮演著重要角色。Tomasetti C及其同事發現,在17種癌癥類型中發現的突變中有三分之二是DNA復制錯誤造成的 [23]

有證據表明,核DNA(編碼大多數細胞RNA和蛋白質)和線粒體DNA的損傷與衰老有關 [24]

細胞DNA損傷也被證明與許多人類疾病的病因和發展有關,如色素性角化癥、共濟失調性脊髓側索硬化癥、布盧姆綜合征和沃納綜合征。

當然,突變并不是永久的壞蛋。試想一下,如果DNA的修復功能足夠完善,能夠修復所有的DNA損傷,沒有突變的產生,那么就不會有基因的改變,也就不會有進化的原材料。根據不同的條件,DNA損傷可以是致病性的,也可以是治療性的。

DNA 損傷可導致基因改變,如果涉及控制細胞生長的基因,這些突變可導致癌癥的發生。DNA的損傷還可能導致細胞死亡,從而給細胞所在的機體帶來嚴重后果,例如,大腦中不可替代的神經元的喪失。受損DNA的積累也被認為是導致衰老的一些原因。

雖然人類基因組DNA的損傷經常發生,但大多數損傷都能通過各種修復機制成功修復。如果DNA病變沒有得到及時修復或過于嚴重而無法修復,就會引發一些信號事件,導致三種不同的細胞命運,包括衰老、凋亡或癌變。


7. 與DNA損傷修復相關的重組蛋白

DNA修復涉及許多途徑,其中一些涉及許多蛋白質。為了幫助研究DNA損傷和修復,華美生物提供了一些相關的重組蛋白。

Proteins Proteins
Homologous Recombination RAD51 DDR Sensors γH2AX
RAD52 MRN
RAD54 RPA
RAD55 Rad1
RAD57 Rad9
RAD50 Rad17
MRE11 Hus1
XRS2 DDR Mediators 53BP1
DDR Transducers ATM MDC1
ATR CHK1
ATRIP CHK2
DDR Effectors P53 TOPBP1
claspin

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