CCR9: 趨化因子受體家族成員，眾多腫瘤研究的新興靶點！
日期：2024-01-19 11:26:22
越來越多的研究指出，趨化因子受體作為G蛋白偶聯(lián)受體的一類，與趨化因子相互作用，不僅在機體正常生長發(fā)育過程中起作用，還參與炎癥反應(yīng)、免疫及癌癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)前，一些熱門的趨化因子受體在臨床研究中被廣泛關(guān)注，諸如CXCR2、CXCR4、CXCR5、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR10等等。隨著研究的廣泛深入，更多新的趨化因子及受體被發(fā)現(xiàn)，CC族趨化因子受體9（CCR9），同樣作為7次跨膜結(jié)構(gòu)的趨化因子受體G蛋白偶聯(lián)受體，在調(diào)節(jié)人體免疫細胞發(fā)生發(fā)展、分化，以及引導(dǎo)白細胞的定向遷移等生理調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮作用。近期，對CC族趨化因子受體9的研究逐漸成為腫瘤領(lǐng)域的熱點之一。今天讓我們一起了解下趨化因子受體CCR9！
1. 什么是CCR9？
1.1 CCR9的結(jié)構(gòu)
CC族趨化因子受體9（CC chemokine receptor 9，CCR9）屬于趨化因子受體家族中的一員，是具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體。趨化因子受體家族是一類重要的細胞表面受體，與趨化因子結(jié)合后可以調(diào)控細胞的運動、分化、增殖等多種功能。趨化因子受體可分為四個亞家族，分別是CC、CXC、CX3C和C型。其中CCR9屬于CC亞家族（點擊查看趨化因子家族介紹）。CCR9由轉(zhuǎn)錄物A（369個氨基酸，42 kDa）和轉(zhuǎn)錄物B（357個氨基酸，40.8 kDa）組成，由于其與CCR6和CCR7在結(jié)構(gòu)和序列上相似，因而被重新命名為CCR9。CCR9發(fā)揮生理學(xué)功能的區(qū)域主要是由65~317個氨基酸組成的7次跨膜結(jié)構(gòu)（圖1） [1-3]。
圖1. CCR9分子結(jié)構(gòu) [1]
1.2 CCR9的表達和功能
CCR9主要表達于未成熟胸腺細胞、外周血CD8+T、部分樹突狀細胞及小腸內(nèi)皮細胞，可調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境平衡。受體CCR9與配體CCL25相互作用介導(dǎo)胸腺發(fā)育過程中未成熟細胞的遷移以及腸道相關(guān)免疫細胞的歸巢。研究顯示CCR9在多種疾病中扮演關(guān)鍵角色，如炎癥性腸病、急性肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。此外，大量證據(jù)表明CCR9在多種惡性腫瘤中異常高表達，這種高表達往往與腫瘤的耐藥、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān)，提示CCR9可能參與了多種與腫瘤進展相關(guān)的生物學(xué)活動，包括結(jié)腸癌、黑色素瘤、前列腺癌、非小細胞肺癌等 [1-6]。
2. 什么是CCR9的配體？
CCR9的特定配體是胸腺表達趨化因子（Thymus Expressed Chemokine，TECK）/CCL25。CCL25位于19號染色體p13.2，屬于CC趨化因子家族。它由150個氨基酸組成，其中端的23個氨基酸為信號肽。CCL25主要表達于胸腺和小腸上皮細胞，還可少量表達于睪丸、腦組織、肝臟和活化的proT細胞。隨著腫瘤分子生物的深入研究，CCR9及其唯一的天然趨化因子配體CCL25在腫瘤中的調(diào)控作用逐漸被揭露 [7-10]。
研究數(shù)據(jù)表明血清CCL25與MMP-9、VEGF-D和AKT均高度相關(guān)，提示PI3K/AKT通路激活及其下游的效應(yīng)細胞因子（VEGF-D和MMP-9）的表達有可能受CCR9/CCL25生物軸調(diào)節(jié)。此外，放線菌酮（cycloheximide，CHX）誘導(dǎo)的MOLT4細胞凋亡可被CCR9/CCL25信號通路抑制。CCL25與CCR9結(jié)合后，可啟動下游信號通路，活化PI3K并進一步磷酸化AKT。AKT的激活可促進Bad、GSK-3 β等多種參與細胞存活的信號分子的活化，從而促進細胞生存。因此，CCR9和配體CCL25有可能成為癌癥研究的靶向分子 [7-10]。
3. CCR9/CCL25在腫瘤中的信號調(diào)控機制
3.1 CCR9/CCL25和PI3K/AKT信號通路
PI3K-Akt信號通路是細胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)途徑之一，大量研究表明，PI3K-Akt信號通路與多種人類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及惡性進展密切相關(guān)。該通路受腫瘤相關(guān)基因PTEN、CTMP、SHLP2等內(nèi)源性負調(diào)控。近期研究發(fā)現(xiàn)CCR9/CCL25生物軸能夠激活PI3K/AKT信號通路。研究指出CCR9/CCL25激活PI3K/AKT信號通路參與非小細胞肺癌細胞的抗凋亡過程，調(diào)節(jié)前列腺細胞的抗凋亡機制，并且抑制化療藥物依托泊苷（Etoposide）誘導(dǎo)的前列腺癌細胞凋亡。在乳腺癌和卵巢癌的研究中，CCR9/CCL25相互作用也抑制了化療藥物誘導(dǎo)的腫瘤細胞凋亡。這些研究提示，CCR9/CCL25可能通過PI3K/AKT信號通路調(diào)控腫瘤細胞凋亡（圖2） [1, 11-13]。
圖2. CCR9/CCL25和PI3K/AKT信號通路 [1]
3.2 CCR9/CCL25和JAK/STAT信號通路
JAK/STAT信號通路是一條快速、高效的從細胞外到細胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT通路的激活，特別是STAT3的激活，對細胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)化具有重要影響。T細胞介導(dǎo)的免疫治療是一種有效的腫瘤治療手段，但其主要限制是體內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤細胞毒性作用的能力較弱。研究發(fā)現(xiàn)，CCR9通過STAT信號通路介導(dǎo)CCR9削弱細胞毒性效應(yīng)作用。而抑制體內(nèi)CCR9表達可以顯著改善腫瘤特異性T細胞介導(dǎo)免疫治療的效果。因此，進一步研究CCR9/CCL25與JAK/STAT信號通路之間的關(guān)系，對于探索新的腫瘤免疫研究方法具有重要意義 [6, 14-15]。
4. CCR9在腫瘤中的相關(guān)研究
在惡性腫瘤中，趨化因子與其受體結(jié)合參與疾病發(fā)生發(fā)展的所有階段，包括淋巴細胞募集、新血管生成、腫瘤增殖、存活以及腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移。大量的研究證明，CCR9和CCL25在多種癌癥中高度表達，在腫瘤的侵襲、遷移、耐藥和抗調(diào)亡中發(fā)揮著重要作用，是一個潛在的腫瘤靶向研究突破點。
4.1 CCR9和T淋巴細胞白血病研究
在T淋巴細胞白血病中，CCR9在急性T淋巴細胞白血病(TALL)和慢性T淋巴細胞白血病(TCLL)的CD4+陽性T細胞中高表達，但在正常CD4+陽性T細胞中不表達。這可能與細胞增殖、存活以及逃避調(diào)控相關(guān)。研究指出，CCR9和CCL25的相互作用會影響叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FKHR)和糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的活化，從而抑制細胞凋亡信號通路，抑制惡性腫瘤細胞的凋亡 [16-17]。
另外，CCR9-CCL25在不同類型的T淋巴細胞中表現(xiàn)出不同作用，對CD4+CD8+雙陽性T淋巴細胞促進細胞發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持，而對TALL CD4+陽性T淋巴細胞，則促進細胞異常增殖和抑制凋亡 [17]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)CCR9可能通過Notch1信號途徑調(diào)節(jié)白血病細胞的生物學(xué)機制，而CCL25可能通過調(diào)控凋亡抑制蛋白Livin的水平影響白血病T淋巴細胞的生長和凋亡 [18]。
4.2 CCR9和結(jié)腸癌研究
CCL25在小腸和結(jié)腸上皮細胞中高度表達。它與CCR9陽性T淋巴細胞結(jié)合后，促使這些細胞進行定向轉(zhuǎn)運。因此，在消化系統(tǒng)中，CCR9-CCL25生物軸起著重要作用。結(jié)直腸癌研究表明，CCR9在腺癌和侵襲前結(jié)直腸癌細胞中顯著高于侵襲性和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。盡管存在細胞表達狀態(tài)未完全驗證的情況，但已確定CCR9在結(jié)直腸癌中高表達。體外研究也證實，CCR9-CCL25軸能夠顯著促進結(jié)腸癌細胞的侵襲能力。因此，目前研究顯示CCR9/CL25在結(jié)腸癌中高表達，與該癌癥的發(fā)展和侵襲過程密切相關(guān) [9, 19]。
4.3 CCR9和前列腺癌研究
CCR9/CCL25在前列腺癌中的研究較早，CCR9在前列腺淋巴結(jié)癌細胞系、前列腺癌細胞系和正常前列腺上皮細胞中的表達呈遞減梯度分布，其中在前列腺淋巴結(jié)癌細胞系中的表達量最高。提示CCR9/CCL25生物軸與前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。此外，CCR9/CCL25相互作用調(diào)節(jié)抗凋亡信號蛋白的活性，在CCL25存在的環(huán)境中，依托泊苷誘導(dǎo)的腫瘤細胞凋亡被顯著抑制，使用CCR9拮抗劑阻斷CCR9/CCL25途徑后，這種抑制細胞凋亡的作用被消除。因此，CCR9的高表達與前列腺腫瘤細胞的遷移和侵襲有關(guān)，抑制CCR9/CCL25的相互作用，可有效降低前列腺癌細胞的遷移和侵襲能力 [20-21]。
4.4 CCR9和卵巢癌研究
研究通過組織芯片結(jié)合免疫組織化學(xué)法檢測上皮性卵巢癌組織中CCR9表達情況，并分析其與患者臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較正常卵巢組織比較，CCR9和CCL25在上皮性卵巢癌中高表達，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、組織學(xué)分級和臨床分期關(guān)系密切。CCR9在卵巢癌組織中高表達，并且這種高表達與卵巢癌的組織學(xué)亞型有關(guān)，這說明CCR9/CCL25可能與參與了卵巢癌的進展。進一步的體外細胞研究發(fā)現(xiàn)CCR9-CCL25相互作用在卵巢癌細胞的侵襲、遷移運動中發(fā)揮重要的促進作用 [22-23]。
4.5 CCR9和乳腺癌研究
在乳腺癌中，CCR9在腫瘤組織中的表達明顯高于癌旁正常組織，并且低分化腫瘤組織中的CCR9表達最為明顯。CCR9/CCL25為乳腺腫瘤細胞生長提供了優(yōu)勢環(huán)境，并通過PI3K/Akt依賴的方式使腫瘤對順鉑（Cisplatin）產(chǎn)生耐藥性。在體外實驗中還發(fā)現(xiàn)CCR9的表達與腫瘤的侵襲性有關(guān)：高侵襲性乳腺癌細胞株CCR9高表達，低侵襲性乳腺癌細胞株CCR9顯著減低。Transwell實驗顯示，CCR9-CCL25促進乳腺癌細胞的侵襲和遷移。因此，CCR9/CCL25生物軸在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮的作用與結(jié)腸癌及卵巢癌相似 [24-26]。
4.6 CCR9和胰腺癌研究
體外細胞實驗表明趨化因子受體CCR9及其配體CCL25結(jié)合，明顯促進腺上皮內(nèi)瘤和胰腺癌細胞增殖。CCR9在胰腺癌組織中表達，胰腺癌細胞可分泌CCL25，CCL25分泌的增加可激活CCR9的表達，從而促進胰腺癌細胞的侵襲。CCR9和CCL25在胰腺癌引流淋巴結(jié)、胰腺癌組織和良性病變組織中的表達呈梯度分布，引流淋巴結(jié)中的表達量最高。胰腺癌中CCR9-CCL25與胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且與胰腺癌腫瘤細胞分化程度和TNM分期相關(guān)。研究者認為CCR9可能成為胰腺癌綜合治療研究的新突破口 [27-28]。
4.7 CCR9和肺腺癌研究
肺腺癌中CCR9和ALDH1A1高表達，與遠轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后密切相關(guān)。ALDH1A1高表達和遠處轉(zhuǎn)移是影響肺腺癌總生存期的獨立危險因素。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，CCR9和ALDH1A1在肺腺癌中的表達存在正相關(guān)，ALDH high細胞中CCR9的表達明顯增高，CCR9/CCL25信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能明顯促進肺腺癌腫瘤干細胞（Cancer stem cells，CSCs）的遷移和侵襲。通過該研究，揭示了肺腺癌遠處轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后的新機制，也為CCR9/CCL25用作肺腺癌治療研究的新靶標提供了證據(jù) [29-30]。
4.8 CCR9和非小細胞肺癌研究
對非小細胞肺癌(NSCLC，non-small cell lung cancer)組織和癌旁組織CCR9的表達進行檢測，發(fā)現(xiàn)CCR9高表達于NSCLC組織中，在對NSCLC細胞系NCI-H157細胞的檢測中得到同樣的結(jié)果，而CCR9在正常人支氣管上皮細胞BEAS-2B上未檢測到表達。體外實驗同樣證實，CCR9-CCL25對在NSCLC細胞侵襲和遷移能力上有重要作用。因此，目前的研究可以確定的是，CCR9/CCL25在NSCLC中高表達，與NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關(guān)，但是其作用分子仍未見報道，還需要進一步研究 [31-34]。
4.9 CCR9和肝癌研究
采用免疫組化方法檢測出CCR9在肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組織樣本中顯著升高，并與HCC患者的預(yù)后相關(guān)，CCR9表達與HCC患者的OS成反比，可作為HCC患者OS獨立的預(yù)后因素，進一步研究發(fā)現(xiàn)CCR9的高表達預(yù)后差的原因主要是由于CCR9表達通過下調(diào)細胞周期調(diào)節(jié)因子p21，p27和上調(diào)細胞周期蛋白D1，從而增強了HCC的增殖和致瘤性的原因所導(dǎo)致的，因此CCR9可作為HCC的新型預(yù)后標志物。但目前CCR9/CCL25在肝癌領(lǐng)域的研究較少，仍需進一步系統(tǒng)性的研究 [35]。
4.10 CCR9和黑色素瘤研究
CCR9在黑色素瘤小腸轉(zhuǎn)移灶、黑色素瘤細胞和由轉(zhuǎn)移灶分離建立的細胞株中均高表達，研究者認為CCR9可能在黑色素瘤細胞小腸轉(zhuǎn)移過程中起到關(guān)鍵的作用。此外，轉(zhuǎn)移到腸道的黑色素瘤可檢測到CCR9的表達，轉(zhuǎn)移到其他器官的細胞則不表達CCR9，這說明高表達CCR9的黑色素瘤可特異性轉(zhuǎn)移至小腸。體外Transwell實驗證實CCR9/CCL25生物軸的作用下，黑色素瘤細胞侵襲和遷移能力明顯增強，而當(dāng)CCR9/CCL25生物軸被anti-CCR9抗體或CCR9的RNA干擾技術(shù)破壞后，其促進黑色素瘤細胞侵襲和遷移能力的作用被顯著削減 [36-40]。
5. CCR9的臨床藥物研究前景
目前已有7種針對CCR9的藥物研究，包括SRB1、NR11/1943 (Norgine)、OB-003、CCX-025、MLN-3126、Vercirnon Sodium和CCX-5072。這些藥物通過拮抗CCR9的作用機制，阻斷其與CCL25配體的結(jié)合，從而抑制CCR9調(diào)控的T細胞遷移和活化。這些藥物研究適應(yīng)癥范圍廣泛，覆蓋炎癥性腸病、腫瘤和其他消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、眼部、口頜等多種疾病。不同藥物的研發(fā)階段不一，部分已進入臨床試驗。這些藥物大多是小分子化合物，包括一種抗體，研究機構(gòu)有Sunrock Biopharma SL、Norgine Ltd.、Orion Biotechnology Canada Ltd.等。近年來的研究揭示趨化因子家族在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，CCR9作為趨化因子受體成員之一，不僅可作為預(yù)測腫瘤預(yù)后的指標，而且靶向CCR9或者阻斷CCL25/CCR9軸的藥物對腫瘤的臨床研究提供了新的視角。當(dāng)然，未來需要更多的研究為CCR9靶向研究提供藥理基礎(chǔ)。
為鼎力協(xié)助各藥企針對CCR9在炎癥性和多種腫瘤在臨床中的研究，華美CUSABIO推出CCR9活性蛋白（CSB-MP004845HU）和抗體（CSB-RA004845MA1HU）產(chǎn)品，助力您在CCR9機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。
華美 CUSABIO CCR9 蛋白
● Recombinant Human C-C chemokine receptor type 9 (CCR9)-VLPs (Active) Code: CSB-MP004848HU
CSB-MP004848HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody. The purity of VLPs was greater than 95% as determined by SEC-HPLC.
Immobilized Human CCR9 at 10μg/mL can bind Anti-CCR9 recombinant antibody (CSB-RA004848MA1HU). The EC50 is 31.67-36.83 ng/mL.The VLPs （The VLPs (CSB-MP3838) is negative control.
● Recombinant Human Atypical chemokine receptor 2 (ACKR2) (Active) Code: CSB-CF004618HU
(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized ACKR2 at 1 μg/ml can bind human CCL2. The EC50 of human CCL2 protein is 23.52-30.99 μg/ml.
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