GIPR蛋白：糖和脂肪代謝的重要調控者，糖尿病、肥胖癥“救星”?
日期：2023-06-15 10:33:53
最近，GIPR靶點備受關注。Pharmsnap發布的最新臨床數據表明，GIPR靶點的藥物Tirzepatide（替爾泊肽；2022年批準上市）在中國已處于申請上市階段，主要用于治療2型糖尿病、肥胖癥及心血管疾病等。GIPR屬于G蛋白耦聯受體家族（GPCR）。多個GPCR分子已被報道在多種疾病調控中發揮重要功能（點擊查看以往文章報道：如GPRC5D、CXCR4和GCGR）。
目前，國內外對GIPR的研究著重于其與糖代謝及脂肪代謝的關系。大量數據表明GIPR有望成為臨床治療肥胖癥和糖尿病的“救星”。最新研究揭示，GIPR還參與了胃腸道神經內分泌腫瘤（NETs）的發生和發展。那么，GIPR作為GPCR家族中的一員，在糖代謝和脂肪代謝中是如何發揮調控作用？今天，我們一起揭曉！
1. 什么是GIPR？
胃抑制肽受體（Gastric inhibitory polypeptide receptor，GIPR）是GIP的受體，亦是具有7個跨膜域的G蛋白耦聯受體（點擊查看專題報道：跨膜蛋白系列三：G蛋白偶聯受體）[1]。人GIPR基因位于19號染色體的q 13.3，分子量約為50KD。結構上，GIPR的N端含一個連續糖基化序列（N-X-S/T）和一個第三細胞質環，C端富含蘇氨酸和絲氨酸，為潛在的磷酸化位點（圖1）[2-4]。
GIPR在胰腺細胞、胃、小腸、脂肪組織、腎上腺皮質、心臟、垂體、骨骼、肺和脾臟等組織均有表達。在胰島中只有a和β細胞表達GIPR。GIPR通過激活G蛋白，活化的G蛋白使細胞內cAMP水平和Ca2+水平提高，通過PI3K、PAK、PKB等信號通路對下游基因進行表達調控 [2-4]。
當人體攝入食物后，GIPR信號能夠促進胰島素的分泌，從而使得血糖水平降低。同時，GIPR還能夠影響脂肪細胞的存儲和代謝，以及肝臟中的葡萄糖合成和釋放。大量研究揭示，GIPR在調控胰島素分泌、血糖和脂代謝方面扮演著重要的角色，對維持正常的代謝狀態至關重要 [5]。
圖1. GIPR的結構 [4]
2. GIPR的配體
GIPR的配體是葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP，glucose-dependent insulinotropic polypeptide）。GIP是由小腸上段的K細胞分泌的腸促胰島素。腸促胰島素主要包括GIP和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1，glucagon-likepeptide-1），它們分別通過作用于β細胞相應受體GIPR和GLP-1R，進而調控β細胞分化增殖、胰島素合成與分泌等，發揮其主要作用（圖2） [6]。GIP具有促進胰島素分泌并改善其敏感性，增加GLP-1的分泌，上調p細胞相關基因的表達，促進胰島細胞的增殖，延遲胰島素清除，促進神經修復等功能。GIP的表達主要受RFX6，PDX1，GATA-4和ISL1等轉錄因子的調節 [6-10]。
GIP與GIPR結合，使G蛋白的構象改變，激活腺苷酸環化酶（AC），釋放cAMP，使細胞內的cAMP濃度升高，并激活PAK信號通路，從而提高控制胰島素合成分泌的關鍵蛋白質（如CREB）磷酸化程度，最終促進葡萄糖刺激后胰島素的分泌。GIP需要與細胞表面相應的GIPR結合才能發揮生物學效應。因此，GIPR是GIP發揮作用的關鍵 [10]。
圖2. GIP和GLP-1作用于β細胞相應受體GIPR和GLP-1R[6]
3. GIPR-GIP調控的相關信號通路
近年來，GIPR-GIP通路的重要性逐漸被重視。GIPR信號通路涉及許多生理過程，包括胰島增殖、能量代謝調節、腸道功能調控，與脂肪組織中脂質積累、胰島素抵抗等密切相關。目前，GIPR-GIP誘導的下游相關信號分子通路有待進一步闡明。
在脂肪等細胞中的研究顯示，GIPR-GIP激活CREB、TORC2或胰島素，協同促進PKB磷酸化等途徑，促進脂蛋白脂肪酶LPL，從而促進脂肪堆積（圖3） [11-12]。GIP還能促進脂肪組織中IL-6的表達，從而誘導胰島素抵抗。GIPR-GIP還可通過MAPK、Akt和FoxO1通路降低caspase3和bax基因的活性，發揮促增殖和抗凋亡的作用 [11-13]。
另有報道，激動GIPR-GIP信號通路能驅動肥胖狀態下瘦素（leptin）抵抗的發生。GIP通過激活下丘腦中Epac/Rapl信號通路，抑制瘦素受體信號通路分子的激活，促進瘦素信號通路負性調節因子的表達，抑制瘦素誘導的阿片黑素促皮質素原（proopiomelanocortin，POMC）神經元激活，從而誘導中樞瘦素抵抗的發生。因此，抑制GIPR-GIP信號通路可作為減肥的新靶點 [14-15]。
此外，GIPR-GIP經Akt信號通路上調TCF4進而增強GIPR表達，形成正反饋加強GIP信號，提高β細胞增殖和胰島素分泌的功能，維持血糖穩態。因此，在胰島素抵抗阻斷Akt及上游信號通路時，GIPR有望作為改善胰島β細胞功能障礙的靶點 [16-17]。
圖3. GIPR-GIP調控的相關信號通路 [12]
4. GIPR在糖尿病、肥胖癥等疾病中的作用
GIPR在血糖調節和能量代謝方面扮演著關鍵角色。另外，GIPR與GLP-1R相似，在控制食欲和體重方面具有潛在的效果。GLP-1R受體是目前糖尿病治療中廣泛使用的靶點之一，它能夠減少食欲，從而幫助糖尿病患者減輕體重和控制血糖水平。因此，GIPR作為GLP-1R的近親，GIPR成為了一個非常重要的治療靶點，有望幫助控制肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發生和發展。
4.1 GIPR和糖尿病
糖尿病是一種常見的代謝性疾病，主要分為1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特異型和妊娠型糖尿病4種。糖尿病患者中，90%以上為2型糖尿病。研究發現，高脂膳食誘導肥胖（diet-induced obesity，DIO）小鼠血清GIP水平較對照組小鼠相比顯著升高。肥胖和糖耐量受損患者的GIP水平較健康人群也顯著高 [18-20]。
另外，健康人血漿GEP（Gene Expression Profile）水平與BMI（Body Mass Index）、胰島素抵抗等指標呈正相關。采用多種途徑阻斷GIR-GIPR信號通路后，包括基因敲除、注射單克隆抗體、使用拮抗劑以及疫苗接種等方法，均能顯著減輕DIO小鼠的體重，減少脂肪含量，改善胰島素抵抗等代謝相關異常 [18-20]。
4.2 GIPR和肥胖
越來越多的研究表明，在肥胖者體內觀察到GIPR-GIP軸功能的受損。進一步的研究提示，GIPR-GIP能促進人皮下脂肪細胞和小鼠脂肪細胞中SOCS3基因的表達，促進IL-6、IL-1beta的合成和分泌 [21-23]。
相反，阻斷GIPR-GIP的信號通路，包括給小鼠側腦室注射GIPR抑制劑或者采用GIPR敲除小鼠，小鼠攝食減少，體重減輕，脂肪含量減少，血清和脂肪組織中瘦素和IL-6等炎癥因子水平降低，同時脂肪組織的脂質氧化增強 [21-23]。
4.3 GIPR和其它疾病
在食物成癮、肢端肥大癥和胃腸道神經內分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasm，GINEN）等情況中，GIPR-GIP通路的異常激活特別常見。在進行糖耐量試驗時，GIPR-GIP異常激活與生長激素（GH）反常升高有關。GIP與腎上腺皮質腺瘤及垂體GH腺瘤異位表達的GIPR結合后，促進相應激素分泌增加及細胞增殖；部分生長抑素受體陰性的GINEN高表達GIPR [24-27]。
此外，在GINEN腫瘤組織中，GIPR和SSTR2的表達顯著高于正常對照組織。GINEN與正常組織中，GIPR表達量的比值即GIPR相對表達量顯著高于SSTR2相對表達量。這些發現提示，GIPR可以作為一個候選的腫瘤標記物應用于GINEN的診斷 [24-27]。
5. GIPR的臨床在研藥物
目前，國內外高達40多款GIPR靶點藥物臨床研究正在進行中（表1），包括禮來（Ei Lilly）、安進（Amgen）、浙江道爾生物、華東醫藥、杭州先為達生物等。藥物形式更是包括了單抗、雙抗、多肽偶聯藥物（PDC）、融合蛋白等。這些藥物的作用機制大多是激動或拮抗GIPR，同時有些還具有GLP-1R激動劑、GCGR激動劑和NPY受體調節劑等作用。如前所述，已有1款GIPR靶點藥物獲批上市。當前，GIPR作為糖代謝和脂肪代謝的重要調控者，有望在糖尿病、肥胖、代謝綜合征、心血管疾病等多個領域展現出廣泛的應用前景，對神經內分泌腫瘤也有潛在的治療作用。總之，GIPR是一個值得關注的重要靶點，相信未來還將有更多的藥物涌現。
| 藥物 | 靶點 | 作用機制 | 在研適應癥 | 藥物最高研發狀態（全球) | 藥物類型 | 在研機構 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tirzepatide替爾泊肽 | GIPR+GLP-1R | GIPR激動劑；GLP-1R激動劑 | 2型糖尿??；超重；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；心血管疾??；肥胖 | 批準上市 | 合成多肽 | Ei Lilly & Co；Ei Lily Japan KK；禮來蘇州制藥有限公司 |
| Retatrutide | GCGR +GIPR | GCGR激動劑；GLP-1R激動劑 | 心血管疾??；肥胖；超重；2型糖尿病 | 臨床3期 | 合成多肽 | Ei Lilly & Co；禮來蘇州制藥有限公司 |
| Maridebart Cafraglutide | GIPR+GLP-1R | GIPR拮抗劑；GLP-1R激動劑 | 2型糖尿??；肥胖；超重 | 臨床2期 | 多肽偶聯藥物(PDC) | Amgen, Inc. |
| LY-3537031 | GIPR+GlP-1R | GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 | / | 臨床1期 | 合成多肽 | Ei Lilly & Co |
| CT-388 | GIPR+GlP-1R | GIPR激動劑、GLP-1R調節劑 | 糖尿?。?型糖尿??；肥胖；非酒精性脂肪性肝炎 | 臨床1期 | 合成多肽 | 卡默療法股份有限公司 Carmot Therapeutics, Inc. |
| DR10627 | GIPR+GlP-1R | GIPR激動劑、GLP-1R調節劑 | 糖尿?。环蔷凭灾拘愿窝?/td> | 臨床1期 | 合成多肽 | 浙江道爾生物科技有限公司 Zhejiang Doer Biologics Co.,Ltd. |
| GMA-106 | GIPR+GlP-1R | GIPR拮抗劑、GLP-1R拮抗劑 | 肺沉著癥；2型糖尿?。环蔷凭灾拘愿窝?；肥胖；超重 | 臨床1期 | 雙特異性抗體 | 鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司 Gmax Biopharm LLC |
| Maridebart | GIPR | GIPR拮抗劑 | 腫瘤 | 臨床階段不 | 單克隆抗體 | / |
| Efocipegtrutide | GIPR+GlP-1R | GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 | / | 臨床階段不 | 融合蛋白 | / |
| DR10628 | GIPR+GlP-1R | GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 | 糖尿??；非酒精性脂肪性肝炎 | 臨床前 | 融合蛋白 | 浙江道爾生物科技有限公司 Zhejiang Doer Biologics Co.,Ltd. |
| HDM-1005 | GIPR+GlP-1R | GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 | 糖尿??；肥胖 | 臨床前 | 雙特異性抗體 | 華東醫藥股份有限公司 Huadong Medicine Co., Ltd. |
| 111In-3BP tracer | GIPR | GIPR拮抗劑 | 神經內分泌腫瘤 | 臨床前 | 合成多肽 | 3B Pharmaceuticals GmbH |
| DR10625 | FGF21 + GIPR + GLP-1R | FGF21 調節劑、GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 | 肥胖；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎 | 臨床前 | 融合蛋白 | 浙江道爾生物科技有限公司 Zhejiang Doer Biologics Co.,Ltd. |
| XW-017 | GIPR | GIPR激動劑 | 肥胖；2型糖尿??；非酒精性脂肪性肝炎 | 臨床前 | 合成多肽 | 杭州先為達生物科技有限公司 Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd. |
| LBT-6030 | GIPR+GlP-1R | GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 | 糖尿病 | 臨床前 | 生物藥 | Longevity Biotech, Inc. |
| 3B-402 | GIPR | GIPR調節劑 | 神經內分泌腫瘤 | 藥物發現 | 合成多肽 | 3B Pharmaceuticals GmbH |
| 3B-401 | GIPR | GIPR調節劑 | 神經內分泌腫瘤 | 藥物發現 | 合成多肽 | 3B Pharmaceuticals GmbH |
| ZP-3022(Zealand Pharma A/S) | GCGR + GIPR + GLP-1R + NPY receptor | GCGR調節劑、GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 | / | 臨床前 | 生物藥 | / |
| ZP-1-98(Zealand Pharma A/S) | GIPR | GIPR激動劑 | / | 臨床前 | 生物藥 | / |
| CYT-014-GIPQb | GIPR | GIPR調節劑 | / | 藥物發現 | 生物藥 | / |
表1：GIPR的臨床在研藥物（部分）
為鼎力協助科研和藥企人員針對GIPR在糖尿病、肥胖癥、腫瘤臨床應用中的研究，CUSABIO推出GIPR活性蛋白（Code: CSB-MP009438MO1; Code: CSB-MP009438RA1）產品，助力您在GIPR機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。
華美CUSABIO蛋白GIPR
High specificity was validated by SDS-PAGE. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized Mouse Gipr at 2μg/mL can bind Anti-Mouse Gipr recombinant antibody (CSB-RA009438MA1MO), the EC50 is 8.622-11.36 ng/mL.
High specificity was validated by SDS-PAGE. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized Rat Gipr at 2μg/mL can bind Anti-Mouse Gipr recombinant antibody (CSB-RA009438MA1MO), the EC50 is 6.946-8.740 ng/mL.
High specificity was validated by SDS-PAGE. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized Macaca fascicularis GIPR at 2μg/mL can bind Anti-GIPR recombinant antibody (CSB-RA009438MA1HU)，the EC50 is 12.66-13.86 ng/mL.
High specificity was validated by SDS-PAGE and SEC-HPLC. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized Human GIPR at 2μg/mL can bind Anti-GIPR recombinant antibody (CSB-MP009438HU1d7)，the EC50 is 16.18-18.70 ng/mL.
華美CUSABIO抗體GIPR
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