里程碑突破：國產LZM012雙靶點抑制擊敗"藥王"，IL-17A靶點引爆千億銀屑病市場
日期：2024-08-30 08:43:00
2025年7月21日，麗珠醫藥自免管線迎來里程碑突破：其全球第二款IL-17A/F雙靶點抑制劑LZM012在治療中重度斑塊狀銀屑病的III期臨床中，以頭對頭優效數據戰勝全球“藥王”司庫奇尤單抗。臨床數據顯示，LZM012第12周PASI 100應答率達49.5%（對照組40.2%），第4周PASI 75應答率65.7%（對照組50.3%），成為國產自免藥物中首個在關鍵臨床終點全面超越進口原研的IL-17靶向藥。這一突破不僅驗證了雙靶點設計的科學優勢，更點燃了千億銀屑病市場的競爭引擎。下面，就讓我們一起來了解一下IL-17A。
1. 白細胞介素-17家族
白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）家族是一類重要的促炎癥因子，可以促進多種細胞釋放炎性因子（IL1、IL6、IL17和IL23），促進細胞增殖和促血管生成 [1]。IL-17家族作為參與慢性炎癥和炎癥相關腫瘤發生和發展的重要炎癥因子，主要由活化的CD4+T輔助細胞即Th細胞產生 [2]。目前發現IL-17家族至少包括6個家族成員，分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17家族通過與相應的同源或異二聚體受體（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）結合發揮生物學效應 [3]（圖1）。IL-17A即通常所說的IL-17，是Th17細胞發揮作用的主要執行者，可促進炎癥反應的發生，在自身免疫病、炎癥、腫瘤以及移植排斥反應中發揮重要作用 [2]。
圖1. IL-17家族細胞因子介導的炎癥性疾病發病 [3]
2. 什么是IL-17A?
IL-17A是一種細胞因子，屬于白細胞介素17家族。IL-17A最初稱為CTLA-8，它由T細胞和其他類型的免疫細胞產生，并在免疫系統中發揮重要作用 [4]。IL-17A主要由Th17細胞產生，其他細胞包括CD8+T細胞、γδT細胞、NK細胞及中性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞也表達IL-17A [5]。IL-17A在炎癥和自身免疫性皮膚病中的作用已被廣泛報道，如銀屑病、特應性皮炎（AD）、白癜風、系統性紅斑狼瘡、惡性黑色素瘤常見皮膚病 [6]。此外，IL-17家族是銜接腫瘤與炎癥的關鍵炎癥因子之一，而IL-17A則是該家族中最具代表性的成員 [7]。因此，IL-17A被認為是炎癥相關皮膚病及癌癥的重要媒介。
3. IL-17A在炎癥中的作用機制
IL-17A作為IL-17家族中主要的炎性介質，是目前該家族中研究的最為清楚的成員，它可以誘導炎癥性基因的表達，同時也參與多種免疫相關疾病的炎癥性發病機制。此外，IL17A異常表達與多種惡性腫瘤的發生發展相關，在不同惡性腫瘤中IL17A可通過不同信號通路，發揮抑癌基因或者原癌基因的作用。
在銀屑病中，IL-23/Th17/IL-17A軸是其發病的關鍵環節，IL-17A與其角質形成細胞表達受體（IL-17R）結合，促進了角質形成細胞的異常分化和增殖，以及趨化因子（CXCL1，CXCL2和CCL20）的表達，Th17和樹突狀細胞向皮膚的募集及抗菌肽的表達增強，細胞粘附分子的表達減少，導致皮膚屏障功能破壞 [8-9]（圖2）。在特應性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）中，AD兒童的IL-17A、IL-17E、IL-17F和IL-23血清濃度均升高，且與疾病的嚴重程度有關 [11]。
圖2. IL-17A在銀屑病中的作用機制 [9]
在強直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）中，疾病活動度高的患者其IL-17A表達水平越高，而IL-35水平越低。IL-17A與IL-35作為一對有著密切聯系的促炎/抗炎細胞因子，于生理狀態下兩種細胞因子的表達水平處于相對平衡狀態，一旦平衡失調可誘發一系列自身免疫系統病癥 [12]。此外，IL-17的高度表達，可造成皮膚細胞與組織的損傷，導致黑素細胞功能破壞，皮膚色素出現脫失，產生白斑，從而導致白癜風的產生 [13]。
在黑色素瘤中，IL-17A可促進間質細胞、纖維細胞和腫瘤細胞中PGE2、VEGF等血管生成因子的分泌而使細胞間粘附分子高表達，通過IL-17-VEGF途徑，促進腫瘤血管生成（圖3） [16]。在結直腸癌中，IL-17A高表達，Th17細胞誘導TGF-β、CXCR3、CCR6、IL-6等免疫抑制介質的產生，促進結直腸癌的發生 [17]。在卵巢癌中，敲低IL-17A可能通過抑制IL-17-STAT3信號通路，抑制VEGF-A的表達，抑制腫瘤細胞增值 [18]。
圖3. IL-17A在黑色素瘤中的作用機制 [16]
4. IL-17A在疾病治療中的作用
IL-17A作為近些年以來新發現的細胞因子，其強大的促炎功能可以介導和維持炎癥反應。炎性細胞及相關炎癥因子是腫瘤微環境的重要組成部分。目前，IL-17A在炎癥和自身免疫性皮膚病中的作用已被廣泛報道，而IL-17A在腫瘤的形成中，存在正反兩方面的研究證據，其確切作用有待闡明。
4.1 IL-17A與炎癥性疾病
4.1.1 銀屑病
銀屑病是一種由遺傳、環境、免疫等多種因素介導的慢性炎癥性皮膚病。目前已知的參與銀屑病的多種炎癥細胞分泌的細胞因子包括IL-17A、IL-8、IL-21、IL-6、IL-25、IL-19、IL-36、TNF-α等。IL-17A等在銀屑病免疫學發病機制中占有重要地位，目前已有相應的靶向IL-17A的藥物單抗，能快速有效治療中重度銀屑病，包括司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、古塞奇尤單抗等 [19]。
4.1.2 強直性脊柱炎
強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性自身免疫性病癥，疾病進展可出現關節強直、脊柱畸形。AS遺傳危險因素主要有TBX21、IL-27、PTGER4、NKX2-1、IL-12B、IL-7R、IL-6R、IL-1R2、IL-1R1等，這些因素多與適應性免疫效應細胞介導的白介素IL-17A免疫有關。目前，IL-17A在AS中的作用受到了廣泛關注，AS患者關節、滑液、血清與CD4+T淋巴細胞內IL-17A呈高表達，一系列IL-17A相關基因已經被確定為AS發展的危險因素 [20]。
4.1.3 系統性紅斑狼瘡
系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是由于患者身體免疫系統持續激活，釋放大量細胞因子以及自身抗體，導致的組織損害。Th17細胞參與了系統性紅斑狼瘡的發病機制，在誘導炎癥反應及臟器損害中有著關鍵作用。研究顯示，血清IL-17、IL-23及HMGB1在SLE患者中顯著高表達，且與疾病活動性密切相關，表明IL-17與SLE發病機制或控制病情有關 [21]。
4.2 IL-17A與腫瘤
4.2.1 黑色素瘤
IL-17A及Th17在黑色素瘤中的作用復雜。研究表明，小鼠腫瘤模型中，Th17細胞能夠激活內源性細胞毒性CD8+T細胞，從而消除小鼠黑色素瘤 [22]。還有研究報道，Th17細胞介導晚期B16黑素瘤的破壞，其治療效果嚴重依賴于干擾素（IFN）的產生 [23]。IL-17A的促腫瘤作用是通過IL-6-Stat3信號通路直接作用于腫瘤細胞實現 [24]。另有數據提示，IL-17A和IL-23表達高于普通良性痣，提示IL-17A、IL-23可能參與皮膚黑色素瘤，并對黑色素瘤的侵襲性產生影響 [25]。
4.2.2 結腸癌
利用已建立的穩定轉染小鼠IL-17全長基因的小鼠結腸癌細胞（C26/pc DNA3.1-IL-17），學者發現C26/pc DNA3.1-IL-17細胞接種小鼠體內后，荷瘤小鼠的腫瘤生長速度降低，明顯小于C26/pc DNA3.1細胞組及C26細胞組。接種C26/pc DNA3.1的小鼠脾淋巴細胞表達更高水平的IFN-γ、IL-4、GATA-3、ROR-γt、IL-10。研究表明IL-17在小鼠體內具有明顯的抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用與增強機體免疫應答有關 [26-27]。
4.2.3 卵巢癌
通過人上皮性卵巢癌細胞株SKOV3建立裸鼠人上皮性卵巢癌移植瘤模型，將造模成功的裸鼠隨機分成對照組和IL-17-siRNA組，研究發現，IL-17-siRNA組的腫瘤體積顯著小于對照組，IL-17-siRNA組的細胞凋亡率顯著升高。IL-17-siRNA組的p-JAK和p-STAT3表達顯著降低，Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表達顯著升高。因此，抑制IL-17A表達，可促進腫瘤組織細胞凋亡，減緩卵巢癌的發展 [28-29]。
5. IL-17A的藥物研究進展
IL-17靶點之戰已進入白熱化階段。LZM012憑借雙靶點機制和頭對頭優效數據，為國產創新藥撕開了進口壟斷的缺口。然而挑戰依然嚴峻：超30款在研IL-17抑制劑（含8款生物類似藥）正加速涌入市場，司庫奇尤單抗專利懸崖逼近，價格戰一觸即發。未來勝負將取決于三重維度——臨床深度獲益（如LZM012第52周PASI 100達75.9%的持續優勢）、適應癥拓展速度及商業化定價策略。正如中國銀屑病市場59.1% 的年復合增長率所示（2032年預期894億元），這場靶點競逐不僅是藥企的突圍賽，更是中國創新藥從跟跑到領跑的關鍵轉折。
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IL-17A蛋白：
Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A)(T26A) (Active)
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The high specifity was validated by western blot. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
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Immobilized Human IL17A at 2 μg/ml can bind Anti-IL17A recombinant antibody (CSB-RA624104MA1HU), the EC50 is 1.818-2.170 ng/mL.
IL-17A抗體：
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