靶向蛋白降解技術“PROTAC”：“革命性”的靶向策略，重定義小分子藥物！
日期：2022-08-22 15:19:33
近年來，細胞療法、免疫療法和基因編輯技術等發展迅速。在新藥研發方面，傳統小分子藥物的研究受到前所未有的挑戰。不可成藥的蛋白靶標，無活性的突變位點，以及耐藥是現有小分子靶向藥物難以解決的難題。因此，科學家一直致力于探索小分子新藥物開發和治療手段，突破高難度靶點。
目前，一項“革命性”的靶向策略橫空出世—PROTAC靶向蛋白降解技術。不管靶蛋白的功能如何，應用PROTAC技術可將其降解，這就為降解不可成藥的蛋白提供了可能。令人驚嘆的是，PROTAC較ADC、雙特異性抗體起步要晚的多，但近年迎來爆發。2019年3月，PROTAC才首次進入臨床試驗。但目前，超過200款在研蛋白降解療法處于臨床階段，主要為PROTAC分子，距今僅3年。因此，PROTAC為小分子藥物研發注入了新的活力，正以一個全新的視角讓腫瘤藥物研發重煥生機！
1、PROTAC背景介紹
蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis targeting chimeras，PROTAC）是一種新型靶向蛋白降解技術。2001年，Craig Crews和Raymond Deshaies教授提出PROTAC概念，并報道了首個PROTAC分子—PROTAC-1，可靶向降解甲硫氨酰氨肽酶-2（METAP2），開創了這一革命性的技術 [1]。2008年，Crews團隊采用Nutlin招募MDM2來啟動降解級聯，用于靶向雄激素受體（AR，Androgen receptor）。這一小分子能夠將雄激素受體AR招募到MDM2附近，使其泛素化，并隨之被蛋白酶體復合體降解 [2]。這一能夠靶向蛋白進行降解的嵌合分子，被命名為PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）（圖1） [3]。
隨著PROTAC技術的不斷發展及完善，PROTAC如今已獲得眾多腫瘤藥物研發者的關注。傳統的癌癥藥物靶點絕大部分是具有適合的結合位點和明確的活性位點的蛋白質。而PROTAC技術在降解癌細胞過程中，將靶蛋白誘導到蛋白降解系統即可使癌細胞失活，不一定要和靶蛋白的活性位點結合才能發揮作用，這使得其在理論上可以對絕大部分蛋白發生作用。與此同時，它還能克服傳統小分子的耐藥性問題。如今，越來越多的公司開始參與PROTAC研發，PROTAC技術已從學術界轉移到制藥界，其豐富的未來管線，儼然成為目前新藥研發領域最火熱的技術之一，受到科研院所、藥企和投資機構的青睞。
圖1. PROTAC新型靶向蛋白降解技術 [3]
2、PROTAC技術原理
2.1 “泛素-蛋白酶體系統”（UPS）
泛素-蛋白酶體系統（Ubiquitin Proteasome System，UPS），即泛素介導的蛋白降解系統，它是PROTAC降解蛋白所采取的途徑 [4]。泛素-蛋白酶體系統UPS是細胞調節蛋白質水平的主要途徑，參與細胞內80%以上蛋白質的降解，用于降解細胞內受損或不再需要的蛋白質，降解的異常往往會導致腫瘤等疾病的發生 [5, 6]。就也是說，泛素分子在一系列酶作用下，將細胞內的蛋白質分類，從中選出靶蛋白分子，對靶蛋白進行特異性修飾，形成靶蛋白多聚泛素鏈，該泛素鏈指導底物在蛋白酶體處降解。目前，這些酶主要包括E1活化酶、E2結合酶、E3泛素連接酶。
具體而言，“泛素-蛋白酶體系統”降解蛋白的途徑包括四個階段 （圖2）：①泛素活化，泛素甘氨酸端的羧基連接到泛素活化酶E1的巰基，ATP被E1泛素激活酶消耗，產生活化的泛素-腺苷酸；②泛素激活酶E1，將活化后的泛素通過交酯化過程交給泛素結合酶E2；③泛素連接酶E3，為泛素-蛋白酶體系統選擇性降解機制的關鍵因素，識別被降解的蛋白。它將結合E2的泛素連接到靶蛋白質上并釋放E2，形成特定的泛素化的蛋白質；④泛素化的蛋白質被蛋白酶體識別并結合，最終在蛋白酶的催化下蛋白質分解為短肽或氨基酸 [7]。
圖2. “泛素-蛋白酶體系統”降解蛋白的途徑 [7]
2.2 PROTAC分子結構特點
現有的PROTAC由3部分組成：一端為靶蛋白結合配體，另一端為E3泛素連接酶配體，中間則為連接鏈（linker）（圖3） [7]。PROTAC是一種雙功能分子，可以同時與靶蛋白及E3結合，使本來不能與E3結合的靶蛋白泛素化進而被蛋白酶體識別并降解。與傳統的針對蛋白激酶活性位點的小分子不同，PROTAC的靶蛋白可以是沒有明顯活性位點的蛋白質，這能夠顯著增加靶蛋白的數量，也使研究者能利用現有的E3連接酶處理新發現的靶蛋白，增加PROTAC在設計上的選擇。此外，PROTAC分子本身的靈活性更使得其應用前景十分廣泛。
圖2. PROTAC分子結構 [7]
2.3 “靶蛋白-PROTAC-E3泛素連接酶”三元復合體
在PROTAC誘導靶蛋白降解的過程中，“靶蛋白-PROTAC-E3泛素連接酶”三元復合物的形成作為其核心，是PROTAC對靶蛋白進行多泛素化修飾中必經的步驟。PROTAC只有與靶蛋白和E3連接酶同時結合，形成三元復合物時才能起作用（圖4） [8]。
目前，已鑒定出600多種人類基因組編碼的E3連接酶，多個應用于PROTAC分子設計的E3泛素連接酶被發現，包括CRBN、VHL、凋亡蛋白抑制蛋白（IAPs）、MDM2和DCAF16等等。但臨床的PROTAC管線披露的E3降解酶大多數是CRBN。另有研究提示，骨骼肌中表達的KLHL41，神經系統中表達的RNF182、TRIM9，以及腫瘤中表達的CDC20、CIAO1、WD82或可用于后續的PROTAC分子設計，這將進一步豐富PROTAC的性能 [9-10]。
靶蛋白包括核受體（ER、AR、RAR）、蛋白激酶（AKT、RIPK2、CDK9、BTK、TBK1、BCR-ABL、CDK2/4/6/9、ALK、CK2、PI3K、ERK1/2）、蛋白質轉錄調控蛋白（BRD4、Sirt2、TRIM24、HDAC6）、調節蛋白（ERRα、FKBP12、TACC3）、神經退行性相關蛋白（Huntingtin、Tau、α-synuclein）、胞外代謝酶（MetAP-2、DHODH）、表觀遺傳相關蛋白（PCAF/GCN5）等30余種蛋白及其突變體 [9-12, 26]。
圖4. “靶蛋白-PROTAC-E3泛素連接酶”三元復合體形成途徑 [8]
3、PROTAC在腫瘤治療中的應用
蛋白降解靶向嵌合體PROTAC通過利用泛素蛋白酶體途徑實現對靶蛋白降解，顛覆了傳統小分子抑制劑的理念。PROTAC能在微小劑量時發揮高效的作用，降低耐藥性；PROTAC能夠循環作用，且能作用“不可成藥”蛋白，具有高效的靶向性，這是以往的抗腫瘤藥物少有的優點。目前，PROTAC技術在臨床研究中已經成功實現了針對前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等疾病相關靶點（如AR、ER、EGFR、KRAS、ABL）的成功降解 [13-27]。
3.1 PROTAC在前列腺癌中的應用
前列腺癌是一種在男性中很常見的癌癥，該病的診斷與雄激素受體（AR）有著密切關系。AR拮抗劑，如苯扎魯胺（Enzalutamide）已用于前列腺癌患者的治療，療效顯著，但常出現耐藥性。針對AR的PROTAC已多次被證明優于苯扎魯胺，特別是在雄激素水平升高，以及AR突變將拮抗劑轉化為激動劑的耐藥環境中 [13]。目前，多款AR的PROTAC針對耐藥的去勢前列腺癌，處于臨床試驗階段。
3.2 PROTAC在乳腺癌中的應用
在乳腺癌患者中，約70%表現為雌激素受體（ER，Estrogen receptor）陽性乳腺癌，因此ER是乳腺癌藥物研究中一個重要靶點。但是大部分的初發乳腺癌會在用藥之后獲得對雌激素抗體類藥物（如氟維司群）的耐藥性。相比之下，采用ER的PROTAC能誘導有效的降解，并且可以改善其藥理特性 [14]。
除了ER外，還有一些與乳腺癌相關的靶點，如CDK4/6、HER2、PARP1、TACC3、BET家族蛋白（BRD2、BRD3、BRD4和BRDT）等等，研究人員利用PROTAC技術設計合成了相應的PROTAC分子，它們在細胞水平對靶蛋白均有降解作用，部分化合物在動物體內也有較好的活性 [15-17]。這些研究表明，PROTAC靶向蛋白降解有望為治療乳腺癌提供新的策略。
3.3 PROTAC在非小細胞肺癌中的應用
EGFR作為一種受體酪氨酸激酶（RTK），與細胞凋亡、增殖、代謝和存活的調控密切相關。盡管EGFR靶向肺癌小分子藥物已廣泛應用于醫學領域，但是許多患者用藥后出現獲得性耐藥，影響了后續的治療效果。目前，國內外許多研究團隊也正在利用PROTAC技術開展靶向降解EGFR的研究 [18]。值得關注的是，國內已有3家進入臨床研究階段，來自上海科技大學（SIAIS164018）、同濟醫科大學（DP-C-4）、中國藥科大學（PROTAC EGFR degrader 2）。
KRAS作為治療NSCLC的新靶點，在細胞的生存和周期進程等方面發揮重要作用，是NSCLC中最常發生突變的基因之一。KRAS一度被認為是“不可成藥”靶點，2020年，Crews團隊報道了首個可降解KRAS G12C的PROTAC分子，是PROTAC技術靶向不可成藥蛋白領域一項重要突破。此外，約4%的NSCLC伴有ALK融合基因，當前有研究團隊正在利用PROTAC技術開發靶向ALK的降解劑，有望為ALK耐藥突變的患者尋找一份新的屏障 [19, 20]。
3.4 PROTAC在依賴性慢性粒細胞白血病中的應用
BCR-ABL激酶抑制劑的出現，改變了慢性粒細胞白血病（CML）患者的生活，但是，在大多數患者中激酶抑制并不能徹底根治。已有報道，開發誘導BCR-ABL降解的PROTAC，表現出明顯的選擇性并顯著抑制BCR-ABL+白血病細胞的生長，從而抑制BCR-ABL介導的信號通路 [21]。目前，更多基于PROTAC的新型CML抗癌劑已處于臨床階段。
3.5 PROTAC在其它疾病中的應用
除了靶向降解腫瘤疾病的關鍵蛋白，另一種具有挑戰性的目標蛋白是易于聚集的蛋白。α-突觸核蛋白（SNCA）和tau蛋白與神經退行性疾病的發病機制和相關功能障礙密切相關，通過PROTAC直接募集到E3連接酶來降解這些蛋白質，是治療該類疾病以及蛋白質聚集性疾病的一種可行方法。事實上，PROTAC的幾項研究已經開始通過誘導tau降解來治療阿莫斯海默癥 [22-24]。
4、PROTAC分子的藥物前景
PROTAC技術作為一種新興的蛋白降解技術，具有靶向不可成藥靶點、克服耐藥性等小分子抑制劑不可比擬的潛在優勢，正處于快速發展時期。隨著研究人員對UPS體系、PROTAC和蛋白質靶標配體的了解，以及更多E3連接酶配體的發現，這將進一步加速PROTAC的成功開發。PROTAC技術現已知可以降解80多個靶點的100多種蛋白，在治療腫瘤、病毒感染以及神經退行性疾病等領域均有深入的研究。越來越多的國際大藥企紛紛布局PROTACs臨床研究，包括羅氏（Roche）、渤健（Biogen）、葛蘭素史克（GSK）、賽諾菲（Sanofi）等等。相信不久就會有靶向降解腫瘤靶點蛋白的PROTAC分子藥物獲批，為腫瘤等多種疾病提供一種革命性的新治療手段（表1）。
| 藥物 | 靶點 | 作用機制 | 藥物類型 | 在研適應癥 | 在研機構 | 最高研發狀態 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Bavdegalutamide | AR | AR降解增強劑 | PROTACs | 前列腺癌 | Arvinas, Inc. | 臨床2期 |
| ARV-471 | ESR1 | ERα拮抗劑 | PROTACs | 乳腺癌 | Pfizer Inc. ；Arvinas, Inc. ；Pfizer Investment Co., Ltd. | 臨床2期 |
| CFT 8634 | BRD9 | BRD9抑制劑 | PROTACs | 實體瘤；滑膜肉瘤 | C4 Therapeutics, Inc. | 臨床1/2期 |
| KT-474 | IRAK1 | IRAK1拮抗劑 | PROTACs | 特應性皮炎；類風濕關節炎；化膿性汗腺炎；多發性硬化癥 | Kymera Therapeutics, Inc. ；Sanofi | 臨床1期 |
| NX-2127 | BTK | IKZF3 | BTK抑制劑 ；IKZF3抑制劑 | PROTACs | B細胞慢性淋巴細胞白血病；彌漫性大B細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；套細胞淋巴瘤；邊緣區B細胞淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；巨球蛋白血癥 | Nurix Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| KT-413 | IRAK4 | IRAK4抑制劑 | PROTACs | B細胞淋巴瘤；彌漫性大B細胞淋巴瘤；淋巴瘤 | Kymera Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| DT-2216 | Bcl/X | Bcl/X抑制劑 | PROTACs | 血液腫瘤；實體瘤 | Dialectic Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| HSK-29116 | BTK | BTK抑制劑 | PROTACs | B細胞淋巴瘤 | 海思科醫藥集團股份有限公司 ；四川海思科制藥有限公司 | 臨床1期 |
| NX 5948 | BTK | BTK抑制劑 | PROTACs ；小分子化藥 | B細胞慢性淋巴細胞白血病；彌漫性大B細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；套細胞淋巴瘤；邊緣區B細胞淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；巨球蛋白血癥；移植物抗宿主病；類風濕關節炎 | Nurix Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| LNK-01002 | Ras | Ras抑制劑 | PROTACs | 急性髓性白血病；原發性骨髓纖維化；血液腫瘤 | 凌科藥業（杭州）有限公司 | 臨床1期 |
| BGB 16673 | BTK | 蛋白降解 ；BTK抑制劑 | PROTACs | 非霍奇金淋巴瘤；B細胞慢性淋巴細胞白血病；B細胞淋巴瘤 | 百濟神州（蘇州）生物科技有限公司 ；百濟神州有限公司 | 臨床1期 |
| GT-20029 | AR | AR降解增強劑 | PROTACs | 尋常痤瘡；脫發 | 蘇州開拓藥業股份有限公司 | 臨床1期 |
| FHD 609 | BET | BET抑制劑 | PROTACs | 滑膜肉瘤 | Foghorn Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| AC 0682 | ESR1 | ERα拮抗劑 | PROTACs | ER陽性乳腺癌；乳腺癌 | 冰洲石生物科技（上海）有限公司 | 臨床1期 |
| HP 518 | AR | AR拮抗劑 | PROTACs | 前列腺癌 | 海創藥業股份有限公司 | 臨床1期 |
| AC 0176 | AR | AR降解增強劑 | PROTACs | 去勢抵抗性前列腺癌；前列腺癌 | 冰洲石生物科技（上海）有限公司 | 臨床1期 |
| ARV-766 | AR | AR降解增強劑 | PROTACs | 前列腺癌；前列腺疾病 | Arvinas, Inc. | 臨床1期 |
| KT-333 | STAT3 | STAT3抑制劑 | PROTACs | 血液腫瘤；實體瘤 | Kymera Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| CG 001419 | NTRK | 蛋白降解 ；NTRK抑制劑 | PROTACs | 實體瘤；腫瘤 | Cullgen, Inc. ；上海睿躍生物科技有限公司 | 臨床1期 |
| CBP-8088 | / | / | PROTACs | 腫瘤 | Coherent Biopharma Suzhou Co. Ltd. | 臨床申請 |
| NW-8-153 | / | 蛋白降解 | PROTACs | 腫瘤 | 廣州麓鵬制藥有限公司 | 臨床前 |
| HPB-001 | / | 蛋白降解 | PROTACs | 腫瘤 | 杭州多域生物技術有限公司 | 臨床前 |
| Homo-PROTAC pVHL30 degrader 1(University of Dundee) | / | 蛋白降解 | PROTACs | / | University Of Dundee | 臨床前 |
| E3 ubiquitin ligase based protein degradation(GSK/Kymera) | / | 蛋白降解 | PROTACs | 自身免疫性疾病；腫瘤 | Kymera Therapeutics, Inc. ；GSK Plc | 臨床前 |
| ASN-1764 | / | 蛋白降解 | 分子膠 ；PROTACs | 卵巢癌；三陰性乳腺癌 | 亞虹醫藥科技股份有限公司 | 臨床前 |
| CBP-8028 | / | / | PROTACs | / | Coherent Biopharma Suzhou Co. Ltd. | 臨床前 |
| MTX-23 | / | 蛋白降解 | PROTACs | 去勢抵抗性前列腺癌 | Montelino Therapeutics, LLC | 臨床前 |
| CT-03 | / | / | PROTACs | 血液腫瘤；實體瘤 | Captor Therapeutics SA | 臨床前 |
| NW-7-251 | / | 蛋白降解 | PROTACs | 血液腫瘤 | 廣州麓鵬制藥有限公司 | 臨床前 |
| Alhena Project | / | / | PROTACs | 腫瘤 | - | 臨床前 |
| Oncology program(Arvinas) | / | / | PROTACs | 實體瘤 | Arvinas, Inc. | 臨床前 |
| ASN-1780 | / | 蛋白降解 | PROTACs ；分子膠 | 去勢抵抗性前列腺癌 | 亞虹醫藥科技股份有限公司 | 臨床前 |
| HPB-002 | / | 蛋白降解 | PROTACs | 自身免疫性疾病 | 杭州多域生物技術有限公司 | 臨床前 |
| CBP-8008 | / | / | PROTACs | / | Coherent Biopharma Suzhou Co. Ltd. | 臨床前 |
| CBP-8018 | / | / | PROTACs | / | Coherent Biopharma Suzhou Co. Ltd. | 臨床前 |
| GW3965-PEG5-VH032 | / | 蛋白降解 | PROTACs | 炎癥 | National Institutes of Health | 臨床前 |
| PG21 | GSK3B | GSK3B抑制劑 | PROTACs | 神經系統變性病 | 中國藥科大學 | 臨床前 |
| MYCN Degarders (Nurix Therapeutics) | MYCN | 蛋白降解 | PROTACs | 神經母細胞瘤 | Nurix Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| SGK3-PROTAC1 | SGK3 | 蛋白降解 ；SGK3抑制劑 | PROTACs | 腫瘤 | University Of Dundee | 臨床前 |
| CP5V | CDC20 | 蛋白降解 ；CDC20抑制劑 | PROTACs | 腫瘤 | Northwestern University | 臨床前 |
| SMARCA2 inhibitors(Arvinas/Genentech) | SMARCA2 | SMARCA2 抑制劑 | PROTACs | 非小細胞肺癌 | Arvinas, Inc. ；Genentech, Inc. | 臨床前 |
| PROTAC CRABP-II Degrader-1(Mercachem BV) | CRABP2 | 蛋白降解 ；CRABP2抑制劑 | PROTACs | 腫瘤 | Mercachem BV | 臨床前 |
| MD13 | MIF | 蛋白降解 ；MIF抑制劑 | PROTACs | 肺癌 | University of Groningen | 臨床前 |
| dTRIM24(Dana-Farber Cancer Institute) | TRIM24 | 蛋白降解 | PROTACs | 腫瘤 | Harvard Medical School ；Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | 臨床前 |
| BI-3663 | PTK2 | FAK1抑制劑 | PROTACs | 腫瘤 | Boehringer Ingelheim GmbH | 臨床前 |
| SJFδ | MAPK13 | 蛋白降解 ；MAPK13抑制劑 | PROTACs | 腫瘤 | Yale University ；Arvinas, Inc. | 臨床前 |
| ORM 5029 | GSPT1 | GSPT1抑制劑 | PROTACs | 乳腺癌 | Orum Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| VZ185 | BRD7 | BRD9 | BRD7抑制劑 ；BRD9抑制劑 | PROTACs | 腫瘤 | University Of Dundee | 臨床前 |
| SIAIS164018 | EGFR | ALK | EGFR拮抗劑 ；ALK抑制劑 | PROTACs | 非小細胞肺癌 | 上海科技大學 | 臨床前 |
| VZ-185 | BRD7 | BRD9 | BRD7抑制劑 ；BRD9抑制劑 | PROTACs | 腫瘤 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 臨床前 |
來自PharmSnap部分數據
5、PROTAC研究涉及的熱門靶向蛋白和E3泛素連接酶
基于PROTAC技術的藥物研究，在過去幾年中呈指數級增長并日益成熟。利用PROTAC降解靶蛋白治療惡性腫瘤等疾病的前景無疑是樂觀的。華美生物匯總PROTAC研究涉及的E3泛素連接酶和熱門靶點蛋白，涵蓋：腫瘤特異性靶點，生長抑制因子，細胞死亡，血管生成，細胞的增殖、侵襲和轉移等靶點，助力您針對特定靶點的PROTAC分子方面的研究或其潛在臨床價值的探索！
● 靶點蛋白產品
● E3泛素連接酶相關產品
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