關于甲狀腺瘤，這些信息你必須知道！
日期：2019-09-29 11:47:55
甲狀腺是內分泌系統的一部分，是一組調節身體功能的激素分泌腺。甲狀腺癌發生在甲狀腺細胞中，是最常見的內分泌相關癌癥，約占全身惡性腫瘤的1%。甲狀腺癌在女性中更為常見，在大多數地理區域和人口群體中，女性與男性的比例為3:1[1]，是女性中第五常見的癌癥。絕大多數甲狀腺癌都可通過手術和其他方式治愈。
1. 甲狀腺
甲狀腺是一個蝴蝶狀的腺體，位于頸前、喉下、鎖骨上。甲狀腺是內分泌系統的一部分，它可通過分泌激素控制心率、血壓、體溫和新陳代謝。
甲狀腺有兩種主要的細胞類型：卵泡細胞和C細胞。
卵泡細胞利用血液中的碘來制造甲狀腺激素，幫助調節人體的新陳代謝。甲狀腺釋放的甲狀腺激素的數量是由位于大腦底部的腦垂體調節的，腦垂體通過產生一種叫做促甲狀腺激素(TSH)的物質來促進甲狀腺釋放甲狀腺激素。
C細胞(也稱為濾泡旁細胞)則產生降鈣素，該激素幫助控制人體如何使用鈣。
圖1 甲狀腺分泌的激素
2. 甲狀腺瘤的類型
根據起源細胞以及癌細胞分裂速度的不同，可將甲狀腺癌分為4種類型：甲狀腺乳突癌、濾泡性甲狀腺癌、髓甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌。
2.1 甲狀腺乳突癌（Papillary Thyroid Cancer）
這是最常見的甲狀腺癌類型，70％至80％的甲狀腺癌是乳頭狀甲狀腺癌。乳頭狀細胞類似于手指狀突起。雖然它可以發生在任何年齡，但多數在30至60歲。該疾病女性患病的頻率是男性的3倍，且通常對老年患者更具攻擊性。
乳頭狀甲狀腺癌可能會擴散，一般最常累及頸部淋巴結，較少累及肺部。
如果早期確診，大多數甲狀腺乳突癌患者都可被治愈。
2.2 濾泡性甲狀腺癌（Follicular Thyroid Cancer）
在所有甲狀腺癌中，濾泡性甲狀腺癌所占比例不到15%。該種類型的甲狀腺癌多發生于40至60歲的成年人。女性患病的頻率高于男性。癌細胞可侵入血管并前往如骨骼或肺組織。
Hürthle細胞是FTC的變種。PTC和FTC以及較不常見的Hürthle細胞癌被歸類為分化型甲狀腺癌（DTC）[2] [3]，起源于濾泡上皮甲狀腺細胞。PTC和FTC都進展緩慢，如果早期診斷，通常具有良好的預后。
2.3甲狀腺髓樣癌（Medullary Thyroid Cancer）
髓甲狀腺癌約占所有甲狀腺癌的3%[4]。它是由產生降鈣素(調節血液中鈣和磷酸鹽水平，促進骨骼生長)的C細胞或濾泡旁細胞（parafollicular cell）發育而來[5]，降鈣素水平升高可提示癌癥。MTC通常在40到50歲之間確診，女性和男性同樣受到影響。一般認為MTC發病的主要原因是RET原癌基因突變。
根據是否具有遺傳性，甲狀腺髓樣癌包括散發性(非遺傳性)和遺傳性。遺傳性MTC包括MEN2A和MEN2B和家族性甲狀腺髓樣癌（FMTC）。相比較其他類型的甲狀腺癌，甲狀腺髓樣癌有更明顯的家族遺傳性。
2.4 未分化甲狀腺癌（Anaplastic Thyroid Cancer）
未分化甲狀腺癌是比較罕見的甲狀腺癌，ATC占所有甲狀腺癌的不到2%（女性為77％）。
ATC起源于濾泡細胞，但它不具備其原始的生物學特性[6]。與其他甲狀腺腫瘤不同，它的特點是生長和擴散非常快，具侵略性。因此在所有的甲狀腺癌中，未分化的甲狀腺癌（ATC）是最具侵襲性的甲狀腺癌類型[7]。它通常發生于65歲以上的患者，女性比男性更容易受到影響。ATC對常規治療方法不敏感[8]，預后最差，5年生存率為5％[9]。
此外還有甲狀腺淋巴瘤。這是一種開始于甲狀腺的免疫系統細胞罕見的甲狀腺癌，生長非常快，通常發生于老年人。
圖2 甲狀腺癌類型
3. 甲狀腺瘤的癥狀
在發病初期，甲狀腺癌通常不表現任何跡象和癥狀。
隨著甲狀腺癌的增長，它可能會產生以下癥狀:
頸部腫塊或結節：這是甲狀腺癌最常見的癥狀。甲狀腺內發現腫塊，質地硬而固定、表面不平。腺體在吞咽時上下移動性小。
聲音的變化：持續的沙啞或聲音變化，可能會出現經常性與感冒無關的咳嗽。 吞咽或呼吸困難。
頸部淋巴結腫大: 晚期可能因交感神經受壓引起Horner綜合征及侵犯頸叢而出現耳、枕、肩等處疼痛。
4. 甲狀腺瘤的危險因素
已確定的甲狀腺癌的危險因素包括電離輻射、家族史、性別、肥胖、飲酒和吸煙。最近的研究也證明了接觸阻燃劑和PTC之間的關系[10]。
4.1 性別和種族
甲狀腺癌在女性中比男性更常見。白人或亞洲人更容易患甲狀腺癌。
4.2 年齡
大多數甲狀腺癌的患者年齡在20到55歲之間。
4.3 輻射暴露
暴露在高水平的輻射下可能會增加患甲狀腺癌的風險。這主要包括頭部和頸部的輻射治療，以及核電站事故或武器測試等來源的放射性塵降物。
4.4 遺傳因素
大多數TC病例是散發性的，僅有5％的DTC表征為家族性（主要是PTC），約25％的MTC作為常染色體性狀遺傳[11]。
某些遺傳基因綜合癥會增加甲狀腺癌風險。這些主要包括家族性髓樣甲狀腺癌和多發性內分泌腫瘤(2A型和2B型)。多發性內分泌腫瘤(MEN2A和MEN2B)是影響內分泌系統腺體(如甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺)的腫瘤。
某些基因的突變也是導致甲狀腺癌的重要原因。BRAF[12]和RAS家族[4]的突變在甲狀腺癌中也經常發生。染色體易位也發生在甲狀腺癌中，比如過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)易位發生在約30%的濾泡性甲狀腺癌病例[13]。
涉及甲狀腺癌的關鍵分子信號通路包括絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路和PI3K / mTOR通路，p53腫瘤抑制因子等。
圖3甲狀腺癌的危險因素
5. 甲狀腺瘤的診斷
首先，醫生需要首先了解患者的基本情況，是否有甲狀腺瘤常見的臨床癥狀。對于甲狀腺腫塊質硬、固定，頸淋巴結腫大，或有壓迫癥狀者，或存在多年的甲狀腺腫塊，在短期內迅速增大者，均應懷疑為甲狀腺癌。對于有甲狀腺髓樣癌的家族史的患者，醫生會檢測你的血降鈣素和鈣水平。降鈣素水平升高可提示癌癥。此外，血清降鈣素測定可協助診斷髓樣癌。
甲狀腺瘤的診斷主要方式如下：
5.1 甲狀腺掃描
甲狀腺掃描用于測試腺體的功能。測試結果報告可能為功能正常、冷(活性不足)或熱(活性過度)。對于可疑的冷結節可以通過細針穿刺(針活檢)進一步評估。
5.2 超聲引導下細針穿刺活檢(FNA)
細針抽吸(FNA)是診斷甲狀腺癌的一種方法。癌細胞通常看起來與正常細胞不同，因此通過顯微鏡檢查在結節（頸部腫塊）或生長中發現的甲狀腺細胞來確定甲狀腺癌的類型。
5.3 分子檢測
許多基因的改變被認為在甲狀腺癌形成中起著重要作用。RAS是絲裂原活化蛋白激酶和PI3K-AKT通路的激活因子，濾泡腺瘤中RAS突變的頻繁發生提示激活的RAS可能在腫瘤發生的早期發揮作用。針對細針穿刺活檢結果不確定的情況，分子檢測(基因表達分類)可以來幫助確診。
6. 甲狀腺瘤的治療
腫瘤的治療策略需要根據腫瘤的分期來制定。
6.1 腫瘤分期
甲狀腺癌分期是醫生根據惡性甲狀腺腫瘤的特征進行的分類。腫瘤分期可以幫助醫生確定甲狀腺癌的最佳治療方案。TNM分期系統，是由美國癌癥聯合委員會(AJCC)開發的。字母T代表腫瘤，N代表淋巴結，M代表轉移。以下表格是運用TNM分期系統對甲狀腺癌進行的分期。
表1 甲狀腺癌TNM分期系統
| T | N | M |
|---|---|---|
| TX=腫瘤無法評估 | NX=無法評估局部淋巴結 | MX=無法評估遠處轉移（即擴散） |
| T0=無原發腫瘤 | N0=未擴散至局部淋巴結 | M0=無遠處轉移 |
| T1=腫瘤大小為2厘米寬或更小 | N1=腫瘤已擴散至局部淋巴結 | M1=遠處轉移涉及遠處淋巴結，內臟器官等 |
| T2=腫瘤大小2- 4cm寬 | N1a=腫瘤已擴散到甲狀腺周圍的淋巴結 | |
| T3=腫瘤大小大于4 cm或已開始在甲狀腺外生長 | N1b=腫瘤已經擴散到頸部或胸部上部的淋巴結 | |
| T4a=腫瘤(任何大小)已廣泛生長到甲狀腺以外的局部頸部組織 | ||
| T4b=腫瘤已向脊柱或局部大血管生長 |
6.2 治療方式
6.2.1 手術治療
手術是治療除未分化癌以外各型甲狀腺癌的基本方法，通常還會應用核素、甲狀腺激素及放射外照射等輔助治療手段。
甲狀腺癌的手術治療包括部分甲狀腺切除術或葉切除術和全甲狀腺切除術。
部分甲狀腺切除術或葉切除術是手術切除部分甲狀腺，例如受腫瘤影響的左側或右側（lobe）。肺葉切除術一般用于切除小于4厘米的單灶性腫瘤，沒有甲狀腺外擴張或淋巴結轉移的證據。全甲狀腺切除術是完全手術切除甲狀腺。
6.2.2 內分泌治療
TSH通過其受體可刺激甲狀腺癌細胞的增殖[14]。因此，手術后會使用TSH抑制劑等甲狀腺激素治療。該方法能顯著降低不同類型甲狀腺癌患者的復發和癌癥相關死亡率[15]。
6.2.3 放射性核素治療
一些甲狀腺乳頭狀或濾泡性癌患者在甲狀腺切除術后可能需要接受全身放射性碘(RAI)治療[16]。放射性碘進入血液后會選擇性地破壞剩余的甲狀腺組織和癌細胞，不會影響其他任何細胞。該輔助治療方法適用于45歲以上病人、多發性癌灶、局部侵襲性腫瘤及存在遠處轉移者。
6.2.4 化療
化療是指使用化學制劑(藥物)來破壞癌細胞。化療殺死了癌細胞的同時也殺死了大量正常細胞，因此有很大的副作用。一般來說，甲狀腺癌對化療反應不佳。化療很少用于治療甲狀腺癌，除非是惡性腫瘤，如未分化型甲狀腺癌。
6.2.5 放射外照射治療
主要用于未分化型甲狀腺癌。
6.2.6 靶向治療
甲狀腺癌的常規治療包括甲狀腺切除術、放射性碘化物治療和甲狀腺刺激激素(TSH)抑制治療。雖然總體預后較好，但仍有一小部分患者存在淋巴結轉移、腫瘤復發、耐藥等情況。因此，開發新的甲狀腺癌的治療策略是極其重要的。
MAPK通路的突變被認為是啟動甲狀腺癌的發展，并導致基因表達的改變，該通路可促進細胞增殖，細胞生長，血管生成。PI3K / mTOR通路，p53腫瘤抑制因子的改變被認為會促進腫瘤的進展。在甲狀腺癌中，通過阻斷MAPK通路來發揮抗腫瘤作用已得到廣泛應用。
圖4 甲狀腺癌相關通路
FDA已經批準了四種針對絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號通路治療晚期甲狀腺癌的不同藥物[17][18]。其中，Lenvatinib和索拉非尼主要用于晚期、復發性和耐藥DTC的治療，Cabozantinib和Vandetanib針對MTC。
此外，BRAF突變在甲狀腺癌的進展中起著重要作用，而且在所有基因突變中占29-83%[19]。一類被稱為激酶抑制劑的靶向藥物可能有助于治療某些基因突變的甲狀腺癌細胞，如BRAF和RET/PTC。針對BRAF基因改變細胞的藥物，如vemurafenib (Zelboraf)、dabrafenib (Tafinlar)和selumetinib。其他激酶抑制劑在臨床試驗中顯示出早期治療甲狀腺癌的希望，包括舒尼替尼(Sutent)、帕佐帕尼(Votrient)和阿西替尼(Inlyta)。阿西替尼、舒尼替尼和索拉非尼，具有抗血管生成的特性，可通過破壞腫瘤新生血管的形成來抑制腫瘤的生長。
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