直擊諾獎|『氧感應(yīng)機(jī)制』榮獲2019年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎

日期：2019-10-09 09:03:12

2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者，他們分別是來自哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所的威廉·凱林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Sir Peter J. Ratcliffe）以及美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）。

約占地球大氣層的五分之一，對動物生命至關(guān)重要：幾乎所有動物細(xì)胞中的線粒體都會利用氧氣，從而將食物轉(zhuǎn)化為可以使用的能量。1931年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的獲得者奧托·瓦爾堡（Otto Warburg），已經(jīng)揭示了這種轉(zhuǎn)化是一個(gè)酶促過程。

這些機(jī)制在演化過程中發(fā)展，以確保能給組織和細(xì)胞供應(yīng)足夠的氧氣。在頸部兩邊、毗鄰大血管的頸動脈體，包含了專門的細(xì)胞來感受血液中的氧氣水平。1938年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了柯奈爾·海門斯（Corneille Heymans），表彰他關(guān)于血液氧氣的發(fā)現(xiàn)——由頸動脈體所感受的血液氧氣如何通過直接與大腦交流，以控制我們的呼吸頻率。

HIF—進(jìn)入視野

除了頸動脈體控制著對缺氧（低氧）的快速適應(yīng)之外，還有其他基本的生理適應(yīng)機(jī)制。早在20世紀(jì)初，人們就已經(jīng)知道激素極大地影響著紅細(xì)胞的生成，但這個(gè)過程本身是如何由氧氣濃度控制的，仍然是個(gè)謎。

當(dāng)氧氣含量較高時(shí)，細(xì)胞內(nèi)含有非常少的HIF-1α。

氧氣調(diào)節(jié)HIF的平衡

研究的重點(diǎn)區(qū)域在已知對 VHL 降解具有重要作用的 HIF-1α 蛋白的特定部分，凱林和拉特克利夫都懷疑氧氣感測的關(guān)鍵位于該蛋白結(jié)構(gòu)域的某個(gè)位置。

在 2001 年，他們在兩篇同時(shí)發(fā)表的文章中表明，在正常的氧氣水平下，HIF-1α 蛋白的兩個(gè)特定位置會添加羥基（如圖）。

至此，三位諾貝爾獎獲得者，已經(jīng)闡明了氧氣感應(yīng)機(jī)制，并展示了其工作原理。

氧感應(yīng)機(jī)制生理和病理學(xué)

由于幾位諾貝爾獎得主的開創(chuàng)性工作，我們對不同的氧氣水平如何調(diào)節(jié)基本的生理過程有了更多的了解。例如，劇烈運(yùn)動時(shí)，此反應(yīng)就發(fā)生在肌肉中。

氧感應(yīng)控制細(xì)胞適應(yīng)過程的例子還有很多，比如刺激新血管的生成和紅細(xì)胞的產(chǎn)生、參與微調(diào)機(jī)體的免疫系統(tǒng)和許多其他生理功能。

缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）是一種堿性螺旋-環(huán)-螺旋-PAS結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子，在機(jī)體對低氧濃度或缺氧應(yīng)答中至關(guān)重要。它由兩個(gè)亞基組成：氧調(diào)節(jié)的α-亞基和組成型表達(dá)的β-亞基，存在于所有后生動物中。在氧濃度正常情況下，HIF-1α特定位置脯氨酰殘基羥基化后會立即引起泛素化，接著便是亞基蛋白酶體降解。反之，在低氧條件下，HIF-1以細(xì)胞特異性表達(dá)方式調(diào)控?cái)?shù)百個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄。 HIF-1α亞基受402和564位點(diǎn)脯氨酸殘基或二者的O₂-依賴性羥基化調(diào)節(jié)，脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域蛋白2（PHD2）促進(jìn)與von Hippel-Lindau蛋白（VHL）結(jié)合，從而引起泛素化和蛋白酶體降解。此外，通過抑制HIF-1（FIH-1）因子抑制803位點(diǎn)天冬酰胺殘基O₂依賴性羥基化，可阻斷300 kDa共激活蛋白（p300）與CREB結(jié)合蛋白（CBP）的結(jié)合。所以，HIF-1在缺氧條件下充當(dāng)了許多缺氧誘導(dǎo)基因的主要調(diào)節(jié)因子。由HIF-1靶基因編碼的蛋白可增強(qiáng)O₂供給并介導(dǎo)對O₂耗盡的適應(yīng)性反應(yīng)。盡管HIF-1被稱作缺氧誘導(dǎo)因子1，但它不僅可以通過降低氧氣利用率而且還可以通過其他刺激物（如一氧化氮或各種生長因子）來誘導(dǎo)一系列的適應(yīng)性反應(yīng)。

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