TSLP：過敏性和炎性疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)
日期：2025-07-07 16:52:17
胸腺基質(zhì)淋巴生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP）是一種多效性細(xì)胞因子，主要由上皮細(xì)胞響應(yīng)環(huán)境刺激（如過敏原、病毒或污染物）而分泌，通過啟動下游炎癥反應(yīng)在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。作為免疫應(yīng)答的重要調(diào)控分子，TSLP在過敏性疾病和慢性炎癥中的功能備受關(guān)注。2010年，貝納羅亞研究所（Benaroya Research Institute）Steven F. Ziegler博士團(tuán)隊(duì)首次明確揭示了TSLP通過觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)哮喘等過敏性疾病的發(fā)生機(jī)制。近年來，針對TSLP的靶向治療取得顯著進(jìn)展，例如2025年2月，阿斯利康/安進(jìn)聯(lián)合開發(fā)的TSLP單抗特澤利尤單抗（Tezepelumab）已在國內(nèi)提交慢性鼻竇炎伴鼻息肉的上市申請，進(jìn)一步凸顯了該靶點(diǎn)的臨床轉(zhuǎn)化價值。
1. TSLP的產(chǎn)生及作用機(jī)制
TSLP是由氣道上皮細(xì)胞在暴露于環(huán)境因素（如過敏原和病毒）后產(chǎn)生的。TSLP與在樹突狀細(xì)胞上表達(dá)的TSLP體（包含TSLP受體[TSLPR]和IL-7R α [IL-7Rα]鏈的異二聚體）結(jié)合并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、c-Jun-N末端激酶(JNK)和下游信號因子。它們參與誘導(dǎo)細(xì)胞活化的基因表達(dá)，導(dǎo)致各種類型的氣道炎癥并導(dǎo)致其慢性化和嚴(yán)重性（圖1）[1]。
圖1. TSLP的產(chǎn)生、受體結(jié)構(gòu)和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)
圖片來源：Doi:10.3390/cells11050819
TSLP的結(jié)構(gòu)
TSLP 有兩種異構(gòu)體：長型TSLP(lfTSLP)和短型TSLP(sfTSLP)。lfTSLP主要在炎癥條件下表達(dá)，具有促炎功能，而sfTSLP則是一種組成性表達(dá)的分子，具有抗菌和免疫調(diào)節(jié)功能。TSLP的C末端區(qū)域包含一個34個氨基酸的肽段(MKK34)，具有顯著的抗菌活性，能夠破壞細(xì)菌膜結(jié)構(gòu)。
TSLP的功能包括：
免疫激活：通過激活樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T細(xì)胞，促進(jìn)Th2型免疫反應(yīng)。
抗菌作用：sfTSLP和lfTSLP均表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗菌活性，尤其在皮膚和黏膜屏障中發(fā)揮防御作用 [2]。
代謝調(diào)控：TSLP通過誘導(dǎo)皮脂過度分泌，導(dǎo)致白色脂肪流失，從而改善肥胖和代謝紊亂。
2. TSLP相關(guān)疾病研究
TSLP在多種疾病中發(fā)揮重要作用，包括：
哮喘和過敏性疾?。篠LP是哮喘和過敏性炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動因子。它通過激活 Th2 型免疫反應(yīng)，促進(jìn) IL-4、IL-5 和 IL-13 的釋放，導(dǎo)致氣道炎癥和重塑 [6][7]?？筎SLP單克隆抗體（如tezepelumab）已被證明對嚴(yán)重哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 具有顯著療效 [3][4]。
● 代謝性疾?。篢SLP通過誘導(dǎo)皮脂過度分泌，導(dǎo)致白色脂肪流失，從而改善肥胖、葡萄糖代謝和非酒精性脂肪性肝炎。
● 皮膚病：TSLP在特應(yīng)性皮炎、銀屑病和脫發(fā)癥中發(fā)揮重要作用。它通過激活肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)皮膚炎癥和瘙癢。此外，TSLP在皮膚損傷后促進(jìn)毛囊干細(xì)胞增殖和毛發(fā)再生 [5]。
● 食管疾?。篢SLP在嗜酸性食管炎 (EoE) 和反流性食管炎 (RE) 中促進(jìn)Th2型炎癥反應(yīng)。TSLP中和抗體能夠顯著減輕食管炎癥和病理損傷。
● 系統(tǒng)性硬化癥和間質(zhì)性肺?。篢SLP在系統(tǒng)性硬化癥 (SSc) 患者的血清中顯著升高，并與皮膚纖維化和間質(zhì)性肺病 (ILD) 的嚴(yán)重程度相關(guān)。
● 癌癥和免疫治療：TSLP在腫瘤微環(huán)境中通過調(diào)控免疫細(xì)胞功能，影響免疫治療的療效。抑制TSLP可能成為增強(qiáng)免疫治療效果的潛在策略（圖2）[6]
圖2. 免疫療法耐藥機(jī)制
圖片來源：DOI:10.20517/cdr.2023.150
4. TSLP靶向治療的開發(fā)進(jìn)展
目前，針對TSLP的治療策略包括：
● 單克隆抗體：Tezepelumab是首個獲批用于治療嚴(yán)重哮喘的抗TSLP單抗，顯示出良好的療效和安全性。
● 肽類抑制劑：通過結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和二硫鍵穩(wěn)定化，開發(fā)出高親和力的環(huán)肽抑制劑，可競爭性阻斷TSLP與其受體的結(jié)合。
● 小分子化合物：虛擬篩選和分子動力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，某些天然化合物對TSLP具有強(qiáng)結(jié)合親和力，可用于開發(fā)新型藥物。
● 吸入療法：如ecleralimab，通過局部給藥減少全身副作用，提高治療效率。
TSLP臨床研究進(jìn)展：
| 藥物 | 作用機(jī)制 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 特澤魯單抗 | TSLP抑制劑 | 單克隆抗體 | 哮喘 | 重度哮喘 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 慢性阻塞性肺疾病 | 鼻息肉 | 嗜酸粒細(xì)胞性食管炎 | Churg-Strauss綜合征 | 進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺病 | 慢性蕁麻疹 | 中度慢性阻塞性肺疾病 | 嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病 | Amgen, Inc. | AstraZeneca PLC | AstraZeneca AB | AstraZeneca KK | Astrazeneca Korea Ltd. | AstraZeneca Canada, Inc. | AstraZeneca Pty Ltd. | Philipps University Marburg Medical Center | 阿斯利康投資（中國）有限公司 | 批準(zhǔn)上市 |
| Bosakitug | TSLP抑制劑 | 單克隆抗體 | 哮喘 | 重度哮喘 | 濕疹 | 慢性阻塞性肺疾病 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 鼻息肉 | 中度特應(yīng)性皮炎 | 重度特應(yīng)性皮炎 | 特應(yīng)性皮炎 | 上海正大天晴醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司 | 上海正大天晴醫(yī)藥有限公司 | Aclaris Therapeutics, Inc. | 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 | 博奧信生物技術(shù)（南京）有限公司 | 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司 | 臨床3期 |
| PF-07275315 | IL-13抑制劑 | IL-4抑制劑 | TSLP抑制劑 | 三特異性抗體 | 哮喘 | 中度特應(yīng)性皮炎 | 重度特應(yīng)性皮炎 | 中度哮喘 | 重度哮喘 | Pfizer Inc. | 臨床2期 |
| Ecleralimab | TSLP抑制劑 | Fab片段抗體 | 慢性阻塞性肺疾病 | Novartis AG | 臨床2期 |
| Lunsekimig | IL-13抑制劑 | TSLP抑制劑 | 納米抗體 | 雙特異性抗體 | 特應(yīng)性皮炎 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 哮喘 | 中度哮喘 | 重度哮喘 | Sanofi | Vetter GmbH | Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA | 賽諾菲（中國）投資有限公司 | 臨床2期 |
| Solrikitug | TSLP抑制劑 | 單克隆抗體 | 嗜酸粒細(xì)胞性食管炎 | 慢性阻塞性肺疾病 | 哮喘 | Uniquity Bio, Inc. | 臨床2期 |
| HBM-9378 | TSLP抑制劑 | 單克隆抗體 | 哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 | 中度慢性阻塞性肺疾病 | 嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病 | Windward Bio AG | 四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司 | 和鉑醫(yī)藥（上海）有限責(zé)任公司 | 臨床2期 |
| CM-326 | TSLP抑制劑 | 單克隆抗體 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 重度哮喘 | 中度特應(yīng)性皮炎 | 重度特應(yīng)性皮炎 | 慢性阻塞性肺疾病 | 康諾亞生物醫(yī)藥科技（成都）有限公司 | 康諾亞生物醫(yī)藥科技有限公司 | 石藥集團(tuán)有限公司 | 臨床2期 |
| MG-014 | TSLP調(diào)節(jié)劑 | 單克隆抗體 | 重度哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 | 特應(yīng)性皮炎 | 鼻竇炎 | 自身免疫性疾病 | 湖南麥濟(jì)生物技術(shù)股份有限公司 | 臨床2期 |
| AZD8630 | TSLP抑制劑 | 免疫球蛋白 | 哮喘 | AstraZeneca PLC | Amgen, Inc. | 阿斯利康全球研發(fā)（中國）有限公司 | AstraZeneca AB | 臨床2期 |
| SHR-1905 | TSLP抑制劑 | 單克隆抗體 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 哮喘 | 呼吸系統(tǒng)疾病 | 輕度哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 | 中度哮喘 | 重度哮喘 | GSK Plc | 廣東恒瑞醫(yī)藥有限公司 | 上海恒瑞醫(yī)藥有限公司 | Syneos Health, Inc. | Aiolos Bio, Inc. | 臨床2期 |
| Tavo-101 | TSLP抑制劑 | 免疫調(diào)節(jié)劑 | 單克隆抗體 | 中度特應(yīng)性皮炎 | 重度特應(yīng)性皮炎 | Tavotek Biotherapeutics Co. Ltd. | 臨床2期 |
| CM512 | IL-13 modulators | TSLP調(diào)節(jié)劑 | 雙特異性抗體 | 慢性阻塞性肺疾病 | 中度特應(yīng)性皮炎 | 重度特應(yīng)性皮炎 | 慢性支氣管炎 | 哮喘 | 鼻息肉 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 支氣管擴(kuò)張 | 康諾亞生物醫(yī)藥科技（成都）有限公司 | 康諾亞生物醫(yī)藥科技有限公司 | 臨床2期 |
| CDX-622 | TSLP抑制劑 | c-Kit抑制劑 | 雙特異性抗體 | 炎癥 | Celldex Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| BSI-502 | IL-4Rα抑制劑 | TSLP抑制劑 | Helper-inducer T-lymphocyte modulators | 雙特異性抗體 | 自身免疫性疾病 | Aclaris Therapeutics, Inc. | 博奧信生物技術(shù)（南京）有限公司 | 臨床1期 |
| GR-2002 | TSLP抑制劑 | 雙特異性抗體 | 中度特應(yīng)性皮炎 | 重度特應(yīng)性皮炎 | 哮喘 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 重慶智翔金泰生物制藥股份有限公司 | 臨床1期 |
| GB-0895 | TSLP抑制劑 | 單克隆抗體 | 慢性阻塞性肺疾病 | 重度哮喘 | Generate Biomedicines, Inc. | 臨床1期 |
| STSA-1201 | TSLP抑制劑 | 單克隆抗體 | 哮喘 | 舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司 | 臨床1期 |
| IBI-3002 | IL-4Rα調(diào)節(jié)劑 | TSLP調(diào)節(jié)劑 | 雙特異性抗體 | 特應(yīng)性皮炎 | 哮喘 | 信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司 | 臨床1期 |
| APG333 | TSLP抑制劑 | 單克隆抗體 | 哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 | Paragon Therapeutics, Inc. | Apogee Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| QX-008N | TSLP抑制劑 | 單克隆抗體 | 中度哮喘 | 重度哮喘 | 哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 | 江蘇荃信生物醫(yī)藥股份有限公司 | 臨床1期 |
| HB0056 | IL-11 modulators | TSLP調(diào)節(jié)劑 | 雙特異性抗體 | 中度哮喘 | 重度哮喘 | 哮喘 | 上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司 | 臨床1期 |
| LQ043H單域抗體 | TSLP調(diào)節(jié)劑 | 納米抗體 | 哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 | 上海洛啟生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司 | 臨床1期 |
4. 華美生物提供TSLP全線產(chǎn)品
胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）作為一種多效性細(xì)胞因子，在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過JAK/STAT、MAPK和PI3K/AKT等信號通路調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)及代謝穩(wěn)態(tài)，其功能異常與哮喘、特應(yīng)性皮炎等Th2型疾病密切相關(guān)。近年來，針對TSLP的單克隆抗體（如Tezepelumab）在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出顯著療效，凸顯了該靶點(diǎn)的治療潛力。為深入解析TSLP的分子機(jī)制及藥物開發(fā)，高特異性、高活性的重組蛋白及抗體工具至關(guān)重要。CUSABIO提供多種TSLP重組蛋白，抗體及ELISA相關(guān)產(chǎn)品，可支持受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞功能研究及抗體藥物篩選，助力研究者快速推進(jìn)TSLP相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。
參考文獻(xiàn)：
[1] Ando K,Fukuda Y,Tanaka A, et al. Comparative Efficacy and Safety of Tezepelumab and Other Biologics in Patients with Inadequately Controlled Asthma According to Thresholds of Type 2 Inflammatory Biomarkers: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cells. 2022;11 (5):. doi:10.3390/cells11050819.
[2] Bjerkan L,Sonesson A,Schenck K. Multiple Functions of the New Cytokine-Based Antimicrobial Peptide Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP). Pharmaceuticals (Basel). 2016;9 (3):null. doi:10.3390/ph9030041.
[3] De Corso E,Hellings PW,Fokkens WJ, et al. Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP): Evidence in Respiratory Epithelial-driven Diseases Including Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps. Curr Allergy Asthma Rep. 2024;25 (1):7. doi:10.1007/s11882-024-01186-2.
[4] Yu G,Zhang Y,Wang X, et al. Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and Toluene-diisocyanate-induced airway inflammation: Alleviation by TSLP neutralizing antibody. Toxicol Lett. 2019;317:59-67. doi:10.1016/j.toxlet.2019.09.021.
[5] Shannon JL,Corcoran DL,Murray JC, et al. Thymic stromal lymphopoietin controls hair growth. Stem Cell Reports. 2022;17 (3):649-663. doi:10.1016/j.stemcr.2022.01.017.
[6] Song L,Yang Y,Tian X. Current knowledge about immunotherapy resistance for melanoma and potential predictive and prognostic biomarkers. Cancer Drug Resist. 2024;7:17. doi:10.20517/cdr.2023.150.
