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【第42期】前沿靶點速遞:每周醫學研究精選

日期:2025-06-04 15:25:46

 01.靶點 DNMT1
應用:乳腺癌
來源:Plasma DNMT1 Activity for Assessing Tumor Burden and Predicting Neoadjuvant Therapy Response in Breast Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 May 02
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圖源:10.1002/advs.202501064[1]

    2025年5月18日,陸軍軍醫大學第一附屬醫院高銘萱、齊曉偉及陳鳴團隊在《Advanced Science》雜志發表文章,介紹了一種名為DIVA(DNMT1 Identification by Variable Activity)的檢測技術。該技術通過檢測血漿中DNMT1活性,可評估乳腺癌腫瘤負荷并預測新輔助治療反應。研究設計了一段含錯位半甲基化CpG位點的雙鏈DNA序列作為底物,經DNMT1甲基化、重亞硫酸氫鹽脫氨和酶切斷裂后,利用qPCR檢測。DIVA檢測靈敏度達10?? U/mL,檢測周期約6小時,成本僅1.5美元。臨床研究顯示,血漿DNMT1活性與乳腺癌分期顯著相關,且可動態監測新輔助治療效果,有望成為新型乳腺癌生物標志物及輔助診斷工具。


 02.靶點 SIRT1
應用:腫瘤免疫逃逸相關疾病
來源:Tumor Microenvironment-Associated Oxidative Stress Impairs SIRT1 Secretion to Suppress Anti-Tumor Immune Response.Cell Rep,2025 May 27
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圖源:10.1016/j.celrep.2025.115679[2]
 
    2025年5月17日,中國醫科大學曹流、孫遜、孫英賢教授團隊在《Cell Reports》發表研究,揭示SIRT1通過分泌功能調控腫瘤相關巨噬細胞(TAM)介導的腫瘤免疫逃逸新機制。研究發現,SIRT1可通過細胞穿膜肽及STXBP1介導的非經典途徑分泌并被M2型巨噬細胞攝取,抑制STAT3介導的PD-L1轉錄,下調PD-L1表達,維持CD8?T細胞抗腫瘤功能。然而,腫瘤微環境中的高活性氧(ROS)會誘導Set7/9對SIRT1關鍵位點甲基化修飾,阻礙其分泌,引發M2巨噬細胞PD-L1異常上調,導致腫瘤免疫逃逸。該研究拓展了對SIRT1功能的認知,為開發精準化聯合治療方案提供了理論基礎。



 03.靶點 CCL3、CD40
應用:長新冠(long COVID)
來源:Identification of soluble biomarkers that associate with distinct manifestations of long COVID.Nat Immunol,2025 May
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圖源:10.1038/s41590-025-02135-5[3]
 
    2025年4月30日,瑞典卡羅林斯卡醫學院高宇博士團隊在《Nature Immunology》發表研究,首次發現與長新冠不同癥狀(如呼吸困難、神經系統問題和慢性疲勞)相關的特定血液免疫標志物。研究匯集了瑞典和英國的數百名新冠康復者,通過高通量多重蛋白檢測平臺分析近千種免疫相關分子,發現不同長新冠亞型具有獨特的免疫標志物特征。例如,呼吸困難相關個體表現出與細胞凋亡、慢性炎癥和組織重塑相關的蛋白異常,核心分子包括CCL3、CD40等。研究還利用機器學習算法揭示了免疫因子間的協同異常與疾病表現的因果聯系,為長新冠的精準識別和個體化治療提供了科學依據。
 


 04.靶點 FABP4
應用:絕經后骨質疏松癥(PMOP)
來源:FABP4 inhibition suppresses bone resorption and protects against postmenopausal osteoporosis in ovariectomized mice.Nat Commun,2025 May 13
 
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圖源:10.1038/s41467-025-59719-w[4]
 
    2025年5月15日,中國科學院深圳先進技術研究院王言副研究員團隊聯合香港大學深圳醫院陶惠人教授團隊在《Nature Communications》發表研究,首次證實脂肪酸結合蛋白4(FABP4)是絕經后骨質疏松癥(PMOP)的關鍵分子。研究發現,PMOP患者血清中FABP4水平顯著升高,且與骨密度呈負相關。在卵巢切除小鼠模型中,FABP4高表達且能顯著促進破骨前體細胞分化與成熟。機制上,FABP4通過激活Ca²?-Calcineurin-NFATc信號通路促進破骨細胞分化。FABP4抑制劑BMS309403在小鼠模型中表現出良好的抗骨質流失效果,且通過骨靶向納米粒子遞送后效果更優,為PMOP治療提供了新方案。
 


 05.靶點 STAT3
應用:癌癥(特別是ICB耐藥性實體瘤,如卵巢癌)
來源:STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity.Nature,2025 May 14
\ 
圖源:10.1038/s41586-025-09000-3[5]
 
    2025年5月14日,密歇根大學鄒偉平教授與王少萌教授團隊在《Nature》發表研究,揭示了STAT3通過抑制JAK2-STAT5信號通路負向調控樹突狀細胞(DC)功能,形成免疫耐受的新機制。研究發現,ICB治療有反應的患者表現出更高的STAT5信號和更低的STAT3信號。團隊進一步開發了基于PROTAC技術的STAT3靶向降解劑SD-36和SD-2301,通過招募E3泛素連接酶特異性降解STAT3蛋白。在小鼠模型中,這些降解劑顯著抑制腫瘤生長,提高存活率,并增強DC成熟和T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。此外,在人類卵巢癌組織中,STAT3降解劑也顯示出增加多功能性T細胞數量的潛力。這一發現為克服ICB耐藥提供了創新性解決方案,有望開辟癌癥免疫治療的新方向。


 06.靶點 UQCRC1
應用:帕金森病
來源:Protein-truncating variants in UQCRC1 are associated with Parkinson’s disease: evidence from half-million people.NPJ Parkinsons Dis,2025 May 09
\
圖源:10.1038/s41531-025-00987-0[6]
 
    2025年5月14日,昌平實驗室趙亞杰團隊在《npj Parkinson's Disease》發表研究,發現 _UQCRC1_ 基因的蛋白截斷突變可使帕金森病風險增加近7倍。研究利用英國生物銀行45萬例全外顯子組數據,結合AI輔助的變異注釋工具和基因負擔測試,首次在大規模人群中揭示了這一關聯。_UQCRC1_ 編碼線粒體呼吸鏈復合物Ⅲ的亞基,其突變與帕金森病的具體機制尚待進一步驗證,但該研究為理解線粒體功能障礙與帕金森病之間的聯系提供了重要支持。



 07.靶點 PYK2/PTK2B
應用:胰腺導管腺癌(PDAC)
來源:An immunomechanical checkpoint PYK2 governs monocyte-to-macrophage differentiation in pancreatic cancer.Cancer Discov,2025 May 09
\ 
圖源:10.1158/2159-8290.CD-24-1712[7]
 
    2025年5月12日,四川大學姜紅、丁楅森團隊聯合浙江大學劉云華團隊在《Cancer Discovery》發表研究,揭示受體酪氨酸激酶PYK2作為胰腺導管腺癌(PDAC)免疫治療的新靶點。研究發現,PDAC微環境的高硬度通過機械力信號激活PYK2,調控單核細胞向腫瘤相關巨噬細胞分化,形成免疫抑制微環境。在硬基質微環境中,單核細胞通過Piezo1介導的鈣內流和Integrin β1-F-actin軸激活PYK2,其磷酸化水平顯著提升,進而調控細胞骨架重構和基因表達。髓系特異性Ptk2b敲除小鼠模型顯示,PYK2缺失可減輕腫瘤纖維化,降低組織硬度,增加CD8?T細胞浸潤,并顯著增強PDAC對免疫檢查點抑制劑的敏感性。這一發現為胰腺癌治療提供了新策略。



 08.靶點 ALPK1
應用:衰老相關克隆造血(特別是DNMT3A突變型)
來源:Microbial metabolite drives ageing-related clonal haematopoiesis via ALPK1.Nature,2025 Apr 23
\
圖源:10.1038/s41586-025-08938-8[8]
 
    2025年5月12日,辛辛那提兒童醫院Daniel T. Starczynowski實驗室在《Nature》發表研究,揭示老齡化相關的腸道屏障功能障礙通過微生物代謝物ADP-七碳糖激活ALPK1-TIFA-NF-κB通路,特異性驅動攜帶Dnmt3a突變的前白血病細胞擴增。研究發現,老齡小鼠和人類的腸道屏障受損后,血液中ADP-七碳糖水平升高,這種代謝物能夠選擇性促進Dnmt3a突變的造血干細胞(HSCs)擴增,增強其自我更新和多系分化能力,而對野生型HSCs無顯著影響。機制上,ADP-七碳糖通過結合ALPK1激活TIFA,形成TIFAsome復合體,進而激活NF-κB信號通路,誘導炎癥反應和白血病相關基因表達。這一發現為理解衰老相關克隆造血的分子機制提供了新視角,并為慢性炎癥與腫瘤發生之間的聯系提供了新思路。
 

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靶點 重組蛋白 貨號
ALPK1 Recombinant Human Alpha-protein kinase 1 (ALPK1), partial CSB-BP836286HU
CCL3 Recombinant Human C-C motif chemokine 3 (CCL3) CSB-YP004793HU
CD40 Recombinant Human Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 (CD40), partial (Active) CSB-MP004936HU1
DNMT1 Recombinant Human DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 (DNMT1), partial CSB-MP007082HU
FABP4 Recombinant Human Fatty acid-binding protein, adipocyte (FABP4) CSB-EP007945HU
PTK2B Recombinant Human Protein-tyrosine kinase 2-beta (PTK2B), partial CSB-MP613494HU
RIPK1 Recombinant Human Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 (RIPK1), partial CSB-BP618785HU2
SAMD9 Recombinant Human Sterile alpha motif domain-containing protein 9 (SAMD9), partial CSB-MP705524HU
SIRT1 Recombinant Human NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 (SIRT1) CSB-EP822202HU
STAT3 Recombinant Human Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), partial CSB-EP022812HU
UQCRC1 Recombinant Bovine Cytochrome b-c1 complex subunit 1, mitochondrial (UQCRC1) CSB-YP025667BO
 
 
參考文獻

[1]Plasma DNMT1 Activity for Assessing Tumor Burden and Predicting Neoadjuvant Therapy Response in Breast Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 May 02
[2]Tumor Microenvironment-Associated Oxidative Stress Impairs SIRT1 Secretion to Suppress Anti-Tumor Immune Response.Cell Rep,2025 May 27
[3]Identification of soluble biomarkers that associate with distinct manifestations of long COVID.Nat Immunol,2025 May
[4]FABP4 inhibition suppresses bone resorption and protects against postmenopausal osteoporosis in ovariectomized mice.Nat Commun,2025 May 13
[5]STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity.Nature,2025 May 14
[6]Protein-truncating variants in UQCRC1 are associated with Parkinson’s disease: evidence from half-million people.NPJ Parkinsons Dis,2025 May 09
[7]An immunomechanical checkpoint PYK2 governs monocyte-to-macrophage differentiation in pancreatic cancer.Cancer Discov,2025 May 09
[8]Microbial metabolite drives ageing-related clonal haematopoiesis via ALPK1.Nature,2025 Apr 23

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